2024年7月26日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Science 上发表了题为Tuning cohesin trajectories enables differential readout of the Pcdhα cluster across neurons的文章。
原钙黏蛋白（Pcdh）基因的表达对于神经元的身份产生和神经系统的连接至关重要，其在小鼠中有58个成簇的Pcdh基因（人类中有60个），分为a、b和g三个基因簇。Pcdh基因的表达调控存在内在偏差，不同神经元中Pcdh基因的选择偏好不同，但其分子机制尚不清楚。此前研究发现WAPL通过拮抗cohesin的DNA环挤出活性来调节Pcdh基因的多样性，提示cohesin可能在Pcdh基因的表达调控中起关键作用。
该研究揭示了Pcdha基因启动子的随机沉默和激活需要两个转录增强子（HS5 - 1和HS7）的活性，且这些增强子/启动子的相互作用由cohesin催化，cohesin的挤出轨迹决定了Pcdha基因的“逃逸概率”，从而影响其表达谱。调节cohesin的挤出轨迹（包括cohesin的过程性、密度和在基因座中心CTCF边界处的停滞）以及Pcdh增强子的活性，为Pcdh基因在大脑中的差异表达提供了可调节的基础。该研究模型对于理解基因成簇排列的转录调控以及细胞类型特异性表达模式的多样性具有广泛意义，揭示了协调基因座特异性调控元件和细胞类型特异性的cohesin复合物化学计量对于参与细胞多样性生成的簇状基因的调控至关重要。
