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《Nature | 对小鼠肠道中的细菌进行原位定向碱基编辑》

  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-12

  • 2024年7月10日，基因编辑公司 Eligo Bioscience 的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut 的研究论文。

    基于CRISPR的基因编辑工具在编辑人类细胞中的致病基因方面取得了巨大成功，但我们目前缺乏在体内原位细菌（例如肠道菌群）上取得类似成功的工具。

    该研究开发了工程改造的λ噬菌体，利用噬菌体诱导染色体岛（phage-inducible chromosomal island，PICI）复制机制的DNA有效载荷，递送碱基编辑器，首次实现了在活体小鼠体内对肠道细菌的高效、精准基因编辑，且能够避免递送进体内的DNA有效载荷的复制和传播。

    该研究开发的碱基编辑系统代表了体内原位编辑细菌的工具的关键性飞跃，开启了编辑微生物以对抗疾病的可能性。

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    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 来自波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的研究人员利用一种名为“碱基编辑”(base editing)的基因组编辑技术，在一种已知的隐性基因突变小鼠身上恢复了听力。 通过这项技术，研究人员修复了Tmc1基因中的一个单一错误，该错误已知会导致遗传性耳聋。这种一次性修复包括将一个错误的DNA碱基与正确的DNA碱基交换。虽然类似的方法以前也曾用于其他形式的听力损失，但这是首次将碱基编辑用于遗传性感觉障碍。 该方法的细节发表在《科学转化医学》的一篇新论文上。 “这项研究是非常重要的在波士顿儿童医院儿科的社区和其他地方,因为每年大约有4000婴儿出生遗传听力损失,”杰弗里·霍尔特说,耳鼻咽喉科主任F.M. Kirby神经生物学研究中心在波士顿儿童,研究与大卫刘和文章的第二作者,核心成员学院广泛和广阔的叫法变革性技术研究所主任医疗保健。“而且，我们认为这是听力恢复领域之外的一大步，对于更广泛的关注基因疾病治疗领域来说也是如此。” 基本编辑器充当拼写检查 霍尔特实验室和同事在2015年的早期研究表明，将Tmc1的完整DNA序列替换到耳朵的感觉细胞中，可以恢复失聪小鼠的听力。 他说:“在这种情况下，我们使用了一种单一的腺相关工程病毒(AAV)来将Tmc1基因的功能拷贝传递到耳朵。” 这项研究更进一步。该研究小组修复了Tmc1基因中的一个单一突变，并将其转换回正确的序列，而不是替换某个基因。“它就像你的拼写检查器，”他说。如果你打错了字母，拼写检查程序会帮你修复。当研究小组修复了耳朵感觉细胞的缺陷后，编辑过的细胞恢复了100%的功能。 但是基本编辑器对于一个AAV来说太大了。新设计的用于基因修复的基本编辑器需要更多的空间。它不能装进一个AAV。相反，他们将碱基编辑器序列拆分为两个AAVs。 “一旦细胞感染这些两部分,它能够重新组装成一个完整的序列,然后我们需要执行基本的编辑任务,”霍尔特的奥尔加Shubina-Oleini说实验室,谁是co-first作者研究Wei-Hsi刘叶的实验室。 重要的是要注意，当两个AAVs进入细胞时，方法是有效的。但在大约四分之一的细胞中，这种情况足以为老鼠提供一些听力。 霍尔特说:“我们让它起作用了，但我们需要提高效率，使其广泛使用。”如果只有一个AAV进入细胞，它就不起作用。“但我们得到的信息是，当我们同时进入细胞后，我们的功能从零到100%。这告诉我，我们所需要做的就是让它进入更多的细胞，我们将恢复更多的听力功能。” 以以往的成功为基础 至少有100种不同的基因与内耳的听力有关。任何一种突变都可能导致听力丧失。 “我们已经针对这些不同形式的听力损失开发了不同的策略，”霍尔特说。“这确实需要一种精确的医疗方法，我们试图根据具体情况调整我们的策略，不仅仅是涉及到的每个基因，在某些情况下，还包括基因中的单个基因突变，就像这项研究一样。” 霍尔特实验室有很长一段成功的历史，揭示了导致听力损失的遗传原因，并开发了基因治疗方法来治疗遗传性听力损失。2011年，研究小组首次发现Tmc1蛋白是听力和平衡所必需的。2017年，Liu实验室与马萨诸塞州眼耳部的研究人员共同开发了一种基于CRISPR-Cas9基因编辑的方法，用于修复Beethoven小鼠的Tmc1突变，这是一种显性Tmc1突变的模型。在2015年取得成功的基础上，Holt团队在2019年也使用了CRISPR-Cas9来防止听力损失。 这只是与听力和平衡有关的众多突变之一 在人类Tmc1基因中发现了70多种不同的突变。霍尔特说:“我们希望这项新技术能让我们一次拾取一个耳蜗，以恢复听觉和内耳的平衡。” 与听力丧失一样，平衡障碍是一种尚未得到满足的巨大医疗需求，尽管它主要存在于老年人中。内耳内有耳蜗(听觉器官)和五个平衡器官——前庭器官。这五种身体中任何一种的功能紊乱都可能导致平衡问题。 这项研究的其他贡献者包括波士顿儿童基金会的潘碧凤;布罗德大学的乔纳森·利维、格雷戈里·纽比、迈克尔·沃诺和乔纳森·陈;以及澳大利亚默多克儿童研究所的雷切尔·伯特。 这项研究的支持是由国家卫生研究院，哈佛休斯医学研究所，杰弗里和金伯利巴伯基金，和基金会的L 'Audition。 改编自波士顿儿童医院最初发表的一篇故事。
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