2024年7月11日， 牛津大学的研究人员在Nature发表题为De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome的文章。
约有 60% 的神经发育障碍（NDD）患者在经过全面基因检测（主要是蛋白质编码基因检测）后仍未确诊。大型基因组测序队列提高了我们在非编码基因组中发现新诊断结果的能力。
该研究将非编码 RNA RNU4-2 鉴定为综合症 NDD 基因。RNU4-2 编码 U4 小核 RNA (snRNA)，它是主要剪接体2 的 U4/U6.U5 三-snRNP 复合物的重要组成部分。研究人员在 RNU4-2 中发现了一个 18 bp 的区域，该区域与 U4/U6 snRNA 双链中的两个结构元素（T 环和茎 III）相映射，在普通人群中该区域的变异非常少，但在 115 名 NDD 患者中发现了该区域的杂合变异。大多数个体（77.4%）具有相同的高复发性单碱基插入（n.64_65insT）。在 54 个可以确定的个体中，从头变异全部出现在母系等位基因上。
该研究证明，与 RNU4-1 和其他 U4 同源物相比，RNU4-2 在发育中的人类大脑中高度表达。通过 RNA 测序，研究人员展示了 RNU4-2 变异个体的 5'剪接位点使用是如何被系统性破坏的，这与该区域在剪接体激活过程中的已知作用是一致的。最后，研究人员估计这 18 bp 区域的变异可解释 0.4% 的 NDD 患者。这项研究强调了非编码基因在罕见疾病中的重要性，并将为世界上成千上万的 NDD 患者提供诊断依据。
