《Nature | 迷幻药使人脑失去同步性》

  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-07-20
  • 2024年7月17日,华盛顿大学医学院等机构的研究人员在Nature发表了题为Psilocybin desynchronizes the human brain的文章。

    在人体临床试验中,单剂量的迷幻药能迅速产生持续的治疗效果。在动物模型中,迷幻药可诱导大脑皮层和海马体的神经可塑性。目前还不清楚人类大脑网络的变化与迷幻药的主观效果和持久效果之间的关系。

    该研究通过纵向精确功能图谱(每位参与者大约接受 18 次磁共振成像检查)来追踪特定个体的大脑变化。研究人员对健康成年人在服用大剂量迷幻药(25 毫克)和哌醋甲酯(40 毫克)之前、期间和之后的 3 周进行了追踪,并在 6-12 个月后再次服用迷幻药。迷幻药大规模破坏了大脑皮层和皮层下的功能连接(FC),急性期造成的变化是哌醋甲酯的三倍多。这些功能连接变化是由跨空间尺度(areal、global)的大脑非同步化驱动的,它通过降低网络内部的相关性和网络之间的反相关性来消解网络的区别。由迷幻药驱动的FC变化在默认模式网络中最强,该网络与海马前部相连,被认为创造了我们的空间感、时间感和自我感觉。FC变化的个体差异与主观迷幻体验密切相关。执行一项感知任务会减少迷幻药驱动的 FC 变化。 迷幻药导致海马前部和默认模式网络之间的FC持续下降,并持续数周之久。海马-默认模式网络连接的持续减少可能是迷幻药的可塑性和治疗效果的神经解剖学和机理相关性。

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  • 《Nature | 解析癌症化疗耐药性提升机制》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-12
    • 2024年7月10日,纽约大学Itai Yanai通讯在Nature发表题为Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum的文章。 在不懈追求有效的癌症治疗的过程中,研究人员长期以来一直在与耐药性现象作斗争。该研究通过引入“抗性连续体(resistance continuum)”的概念,为这一复杂问题提供了新的线索。这项突破性的工作不仅阐明了细胞适应癌症治疗的动态过程,还为克服耐药性的潜在治疗策略提供了见解。 这项研究首先承认传统癌症治疗的局限性,这些治疗往往因恶性细胞的适应潜力而受阻。作者采用了一种新的实验设计,包括长期剂量递增和单细胞分析,以揭示耐药性的潜在机制。他们用PARP抑制剂olaparib治疗人类BRCA2缺陷的高级别浆液性卵巢癌细胞系,逐渐增加药物浓度,直到细胞适应极端剂量。这种方法使他们能够观察到细胞适应度的逐渐增加,其标志是半最大抑制浓度(IC50)的变化。抗性连续体的特征是一系列细胞状态转变,每一个都伴随着基因表达程序和表观遗传学强化的细胞状态的逐步组装。这些转变是由表型可塑性、对压力的适应和代谢重编程所支撑的。研究表明,上皮-间充质转化(EMT)或干性程序,通常被认为是表型可塑性的替代品,能够实现适应,而不是作为完全抵抗机制。 作者进一步证明,药物适应涉及代谢依赖性的获得,暴露出可用于治疗的脆弱性。他们确定了对耐药细胞生存至关重要的代谢基因,表明靶向这些依赖性可能是克服耐药性的一种很策略。使用患者来源的异种移植物模型进行的体内实验证实了肿瘤中存在持久和适应状态。研究表明,标准剂量的长期治疗会产生具有适应性相似状态的PARPi耐药性肿瘤,突出了抗性性连续体的临床相关性。这项研究的发现对癌症治疗的发展具有重要意义。抗性连续体概念强调了细胞适应的动态性质,作者呼吁针对适应性细胞状态转变的机制进行补充治疗,提出在临床实践中监测适应性状态的出现可以带来更有效的治疗策略。 总之,此论文为理解细胞适应癌症治疗的复杂过程提供了一个全面的框架,为开发新的治疗方法提供了希望。这些方法可能会克服耐药性的挑战,为更个性化、更有效的癌症疗法铺平道路。
  • 《Nature | 利用单细胞多组学核酸分析技术MUSIC解析人脑高龄组织异质性》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-01
    • 2024年3月27日,加州大学圣地亚哥分校钟声课题组Nature杂志在线发表题为Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in aging human brain的研究论文,介绍了一种创新的单细胞多组学核酸分析技术MUSIC。 MUSIC技术巧妙地整合了几个关键设计,使其能够首次在单细胞层面上同时捕获染色质间的multi-way相互作用、基因表达谱以及染色质与RNA的相互作用。首先,MUSIC利用 split and pool 策略,为每个细胞核内的RNA和DNA片段赋予了唯一的“细胞标码” (Cell Barcode) ,使得来自同一细胞核内的分子可以被追踪和识别。其次,MUSIC采用不同的连接子序列 (Linker) 分别标记RNA和DNA分子,使得DNA和RNA可以被同时建库和测序,并在高通量测序数据中可以明确区分RNA和DNA reads。第三,MUSIC为每个分子复合物 (可能包含DNA、RNA或二者) 赋予了一个独特的“复合物码” (Complex Barcode),使得同一分子复合物内部的分子可以被检测到并关联起来。 通过生物信息学分析,研究人员可以重建出单个细胞核内DNA、RNA分子的三维位置、相互作用关系及基因表达水平等数据。其中,DNA与DNA的相互作用反映了染色质的高阶折叠结构;RNA分子的总体丰度数据则揭示了单细胞的基因表达谱; DNA与RNA的分子复合物数据体现了染色质与RNA (如非编码RNA) 的关联。MUSIC技术独特之处是将这些维度的分子过程数据整合在单细胞分辨率层面,为阐明它们之间的调控机制提供了新途径。 作者利用MUSIC技术深入分析了14例高龄人类额叶皮层组织样本,这些样本包括正常的老龄样本同时也包含阿尔兹海默症患者样本,解析了细胞异质性的多个层面:研究人员首先发现单细胞染色质三维构象与其转录组“年龄”呈显著相关。表现出局部染色质结构丧失 (LCS-eroded) 的“老年”细胞。在不同细胞类型里面,“年老”细胞的基因表达模式显著与丧失该种细胞的正常功能有关。研究人员同时发现特定基因的表达水平与其启动子区域与顺式调控区 (eQTLs) 的染色质空间距离呈明显正相关。这意味着,在哪些细胞类型中,该基因的eQTLs更易与其启动子区形成空间邻近的染色质环路或其他高阶结构,该基因在这些细胞中的表达水平往往就更高。这一发现再一次支持了“染色质三维构象影响基因表达调控”的观点,也为未来研究个体基因组差异性对基因表达调控模式的分子机制提供了新线索。 更有趣的是,研究人员还观察到在女性神经细胞中, X染色体失活过程中XIST非编码RNA与X染色体之间存在极高的细胞异质性。有些细胞中XIST与X染色体的相互作用显著弱化,这常常伴随着雄性与雌性细胞中X染色体基因表达水平的差异加剧。不同神经细胞类型,如兴奋性和抑制性神经元以及神经胶质细胞在XIST-X染色体相互作用模式上也存在显著差异。这些发现为阐明性别差异在神经系统疾病等方面的分子基础提供了新的视角和线索。 MUSIC技术为阐明复杂组织中单细胞内部分子网络的动态变化及其相互调控机制提供了强有力的分析工具,必将在疾病机理研究、衰老医学等领域发挥重要作用。MUSIC技术的最初构想由Sheng Zhong和Tri. C. Nguyen提出,Zhifei Luo实现,Wenxin Zhao 整理维护。数据分析和生物发现由Xingzhao Wen作出。Xueyi Wan, John L.C. Richard 参与产生数据。Riccardo Calandrelli 参与数据分析。