2024年7月24日，苏黎世联邦理工学院Andreas E. Moor通讯在Nature发表题为In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis的文章，揭示了转移过程中肿瘤细胞与其宿主环境之间的复杂相互作用。通过开发一种创新的体内CRISPR激活筛选，作者鉴定plexin （plexin）B2是结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤的肝脏转移定植的关键宿主来源调节因子。这一发现不仅阐明了肝实质信号在传播性肿瘤细胞（disseminated tumour cell, DTC）接种中的重要作用，而且表明上皮形成（epithelialization）是癌症转移适应其新组织环境的先决条件。
该研究的意义在于其研究转移性定植的新方法。传统方法往往侧重于肿瘤内在因素，忽视了宿主器官微环境的关键作用。通过CRISPR介导的转录激活创建“镶嵌肝（mosaic liver）”，研究人员能够系统地评估肝细胞来源的信号如何影响接种后DTC的命运。这项技术使他们能够观察到转移近端和转移远端肝细胞中sgRNA的富集，揭示了促进或抑制转移生长的基因。其中一个关键发现是plexin B2在肝脏定植中起着至关重要的作用。Plexin B2是跨膜受体plexin 家族的成员，已知参与轴突引导和细胞迁移。然而，该研究表明，肝细胞来源的plexin B2对于在肝脏中成功接种DTC至关重要。plexin B2在肝细胞中过表达显著增加了脾内注射肿瘤细胞后形成的转移灶的数量。相反，plexin B2的抑制几乎完全阻止了转移性生长，突显了其在转移过程中不可或缺的作用。
此外，该研究揭示了plexin B2促进肝转移瘤上皮形成的机制。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转座酶可及染色质的单核测序（snATAC-seq），研究人员发现，plexin B2诱导了向更具增殖性的细胞群转变，与细胞连接组装和形态发生相关的基因表达增加。这种上皮形成是由转录因子KLF4介导的，KLF4在plexin B2信号传导的反应中上调。众所周知，KLF4可以抑制上皮间质转化（EMT），这一过程被认为对成功的转移生长至关重要。该研究表明，plexin B2-KLF4信号传导促进的EMT逆转是DTC适应肝脏环境并形成转移所必需的。该研究的方面是plexin B2和肿瘤细胞上的IV类semaphorin之间的相互作用。IV类semaphorin是plexin B2的配体，与促进肿瘤侵袭和转移有关。研究表明，plexin B2对DTC的促定植作用是由IV类semaphorin介导的，semaphorin激活RAC1信号传导和细胞骨架重塑。这一发现不仅强调了plexin B2-semaphorin相互作用在转移中的重要性，还表明靶向这一轴可能是预防肿瘤肝转移的可行治疗策略。
总之，此研究提供了控制肿瘤对肝脏转移定植的宿主因素的全面视图。plexin B2作为关键调节因子的鉴定及其作用机制的阐明为转移性癌细胞定植的早期事件提供了新的见解。由于转移仍然是癌症治疗中最具挑战性的方面之一，这些发现有望开发更有效的策略来对抗这种致命的疾病。
