2024年7月26日，贝勒医学院Yong Xu、剑桥大学I. Sadaf Farooqi共同通讯在Cell发表了题为Translational potential of mouse models of human metabolic disease的文章，深入讨论了控制能量稳态的复杂机制，以及这些过程中的破坏如何导致肥胖等代谢紊乱。
作者首先强调了能量稳态在维持稳定体重方面的关键作用。他们利用了设定点（set-point）的概念，即身体的调节机制，调节能量摄入和消耗以补偿能量平衡的变化。这一概念对于理解为什么一些人在类似的环境暴露下可能有更高的增重倾向至关重要。下丘脑是能量稳态的关键角色，整合来自身体脂肪储存的信号，并启动补偿反应以维持一定的体重。这种调节系统在物种之间高度保守，表明从动物模型中获得的见解可以推断到人类。
遗传学在决定个体肥胖易感性方面起着重要作用。研究表明，体重调节的很大一部分受到遗传因素的影响。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多与肥胖风险增加相关的遗传变异，其中许多变异在大脑中表达并影响食物摄入。然而，这些遗传变异导致肥胖的确切机制仍然难以捉摸，需要进一步研究以阐明其功能意义。宫内环境和早期营养会对个体的代谢健康产生持久的影响。对啮齿动物和人类的研究表明，怀孕期间母体营养不佳会使后代在以后的生活中患代谢性疾病的风险增加。这些效应被认为是由表观遗传修饰介导的，表观遗传改造可以在不改变潜在DNA序列的情况下改变基因表达。了解健康和疾病的这些发育起源可以为预防肥胖及其相关并发症的策略提供信息。
能量摄入和饮食行为是受稳态和享乐因素影响的复杂过程。大脑的调节回路，包括下丘脑、中脑和皮质区域，调节食物摄入的控制。如单基因肥胖综合征所示，这些回路的紊乱会导致过度进食和体重增加。此外，食物的有益特性可以覆盖稳态信号，导致暴饮暴食。短期和长期饮食控制的整合是一个关键的研究领域，有望开发出新的治疗干预措施。能量消耗和产热是能量稳态的其他重要方面。棕色脂肪组织（BAT）在啮齿动物中比在人类中更为普遍，在产生热量和耗散能量方面起着重要作用。在人类中，身体活动是能量消耗中变化最大的组成部分，受年龄、性别和种族等因素的影响。了解调节能量消耗的因素对于设计有效的体重管理策略至关重要。
营养分配，即身体如何从食物摄入中分配能量，在物种之间是不同的。这些差异会影响多余能量的储存方式以及2型糖尿病等代谢性疾病的发展方式。例如，身体脂肪的分布，特别是内脏脂肪与皮下脂肪的比例，是代谢风险的重要预测因素。对脂肪营养不良小鼠模型的研究为脂肪储存中断如何导致胰岛素抵抗和糖尿病提供了见解。昼夜节律、睡眠和炎症对新陈代谢的系统性影响也可能导致代谢性疾病。这些调节系统的紊乱会导致代谢不灵活性，增加肥胖和2型糖尿病的风险。了解这些系统性影响可以帮助确定治疗干预的新靶点。
总之，这篇文章强调了将小鼠模型的研究结果与人体研究相结合的重要性，以促进我们对代谢性疾病的理解。虽然小鼠模型为能量稳态机制提供了宝贵的见解，但将这些发现转化为人类需要仔细考虑物种特异性差异。代谢性疾病研究的未来在于利用来自多个物种的数据，并利用尖端技术来剖析人类代谢健康和疾病的复杂驱动因素。
