1. Science | 霍乱患者的噬菌体捕食，疾病严重程度和病原体遗传多样性

李康音

2024年4月19日，麦吉尔大学等机构的研究人员在Science发表了题为Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients的文章。 尽管噬菌体-细菌相互作用的分子机制越来越详细，但我们对这些相互作用如何进化和影响患者体内的疾病缺乏了解。 该研究报告了孟加拉国为期一年的全国性腹泻病人研究。在霍乱病人中，研究人员量化了霍乱弧菌（prey）及其致命噬菌体（捕食者）使用宏基因组学和定量聚合酶链反应，同时使用定量质谱计算抗生素暴露。噬菌体（ICP1）和抗生素抑制霍乱弧菌 在不同程度上与严重脱水成反比，取决于抵抗机制。在缺乏噬菌体防御的情况下，捕食是“有效的”，捕食者与猎物的比率较高，这与猎物间遗传多样性的增加有关。在存在抗噬细胞防御的情况下，捕食是“无效的”，捕食者与猎物的比率较低，这与捕食者遗传多样性的增加有关。因此，在基于噬菌体的治疗和诊断部署中应考虑患者体内噬菌体-细菌的协同进化。

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发布时间: 2024-04-24

2. Science | 在大麦的百年规模实验中，自然选择推动了基因同质性的出现

李康音

2024年7月12日， 美国加州大学河滨分校Daniel Koenig课题组在Science上发表题为Natural selection drives emergent genetic homogeneity in a century-scale experiment with barley的研究论文。 大麦是一种一年生植物，在一万多年前被驯化，从新月沃地被带入欧洲、亚洲和北非，在几千年时间中成为人类和牲畜的主要营养来源。虽然通过种质收集和研究已经部分揭示了大麦种群遗传历史，然而长久的世代时间使对其中的重要遗传节点的研究仍然存在难度。 复合杂交II (Composite cross II, CCII) 始于1929年，旨在使具有遗传多样性的种群适应美国加州戴维斯的环境条件。该研究选择了28个可以代表大麦生态、表型和地理多样性的品种并对所有的组合进行杂交，产生了20000多个重组的F2后代。对这个后代按照比例进行种植，并在最少的人为干预下使后代自由竞争，收获的种子继续进行实验。研究人员对28个亲本进行测序，发现了亲本中SNP的分布与全球遗传变异的等位基因频率具有相关性。随后，研究人员对后代每代中选择个体进行测序，追踪了每个SNP从亲本到后代的进化轨迹。结果表明，复合杂交后代的遗传多样性在整个实验过程中迅速变化，远远快于仅由于遗传漂变所导致的变异速度。通过对全基因组等位基因频率和遗传距离的研究，研究人员发现F58代中遗传多样性大大降低，表明只有很少的遗传谱系存活到了复合杂交后代的后期。通过对杂交亲代(F0)和F18、F28、F50、F58五代共878个样本的基因分型测序(GBS)，根据遗传距离对谱系进行分层聚类后，发现仅有261个重组自交谱系，其中出现频率极高的重组自交系，命名为Lin1。随着自交代数增加，Lin1的丰度急剧增加，种群的遗传多样性也随之下降。 为了确定CCII在快速适应过程中定向选择的目标基因，研究人员在一组中性进化模拟中计算了等位基因频率变化的概率，在校正了结果后，确定了58个基因组区域。其中一个区域中包含了调控大麦开花时间的基因。基于以上发现，研究人员通过研究开花时间基因的进化过程探讨了CCII的遗传变化如何转化为适应性表型变化。通过对亲本和不同后代开花时间的观察，研究人员发现虽然开花时间的中位数略有变化，但总体来看开花时间的离群值在不断减少，开花时间与株高和繁殖能力成正相关，且Lin1表现出与亲本相近的开花时间。这些结果证明CCII的开花时间选择是通过消除表型极端，推动种群向中间表型发展。通过等位基因频率和全基因组关联分析(GWAS)发现，CCII的开花时间通过两个步骤调节：Ppd-H1、HvCEN和可能的其他基因座的选择确保了大麦在旱季开始前完成生命周期；功能性Vrn-H2的选择消除了冬季或早春的过早开花。 综上所述，该研究利用了一个复合杂交群体，对其几十年自交群体的测序结果进行分析，描述了数百万个遗传变异体的进化轨迹，探索了自然选择中受青睐的等位基因的来源，寻找了异常强烈选择的目标位点，并将遗传变化与表型随时间的变化联系起来。研究人员发现，自然选择主导了CCII的进化，自然选择的幅度比通常假设的要大，全基因组多样性丧失是由连锁选择造成的。因此，即使在具有极高的基础多样性的情况下，自花授粉植物的种群可能注定要通过遗传同质性的选择而灭亡。复合杂交使得探索长期的稳定选择机制成为可能，帮助人们更好地了解当地适应、植物竞争力和作物产量之间的权衡关系，有助于开发更有适应力的作物品种，并提高对植物进化的理解。

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发布时间: 2024-07-19

3. Nature Biotechnology | 筛选CRISPR 进行可扩展的单细胞 RNA 分析，剖析转录组动力学的关键调控因子

李康音

2023年9月25日，美国洛克菲勒大学的研究人员在Nature Biotechnology上发表了一篇题为Dissecting key regulators of transcriptome kinetics through scalable single-cell RNA profiling of pooled CRISPR screens的论文。该研究提出了一种组合索引方法-PerturbSci-Kinetics，用于捕捉单细胞水平上数百种遗传扰动中的整个转录组、新生转录组和单向导RNA（Single Guide RNA,sgRNA）的特性。 该研究通过分析针对各种生物过程的CRISPR筛选，展示了RNA合成、加工和降解、miRNA生物发生和线粒体mRNA加工过程中的基因表达调控，系统地解码了大规模RNA时间动态的全基因组调控网络。 本文内容转载自“ AI Energy”微信公众号。 原文链接: https://www.nature.com/articles/s41587-023-01948-9

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发布时间: 2023-09-28

4. Nature | 尖端细胞特化启动的脑特异性血管生成机制

李康音

2024年4月3日，布鲁塞尔自由大学的研究人员在Nature发表题为A brain-specific angiogenic mechanism enabled by tip cell specialization的文章。 脊椎动物器官需要局部适应的血管。这种器官型血管特化的获得通常被认为在分子上与器官血管化过程无关。 该研究通过反对这一模型，揭示了大脑特异性血管生成的分子机制，它是在 Wnt7a/b 配体--众所周知的血脑屏障成熟信号的控制下运行的。该控制机制依赖于 Wnt7a/b 的 Mmp25 表达，研究人员发现 Mmp25 在脑内皮细胞中富集。在斑马鱼体内进行的CRISPR-Cas9诱变发现，内皮顶端细胞选择性地需要这种特征不清的糖基磷脂酰肌醇锚定基质金属蛋白酶，以使其最初迁移穿过衬垫大脑表面的髓质基底膜。从机理上讲，Mmp25通过在异源三聚体中央螺旋部分的非胶原短区内裂解脑膜成纤维细胞衍生的胶原蛋白IV α5/6链来赋予脑入侵能力。在对髓质基底膜的组成进行基因干扰后，Wnt-β-catenin 依赖器官型控制的脑血管生成就会丧失，从而形成模式正确但血脑屏障缺陷的脑血管。 研究人员揭示了器官特异性血管生成机制，揭示了顶端细胞机制性血管多样性，从而说明器官如何通过对血管生成顶端细胞施加局部限制，选择与其独特生理结构相匹配的血管。

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发布时间: 2024-04-10

5. Nature | 肝炎的免疫抑制性巨噬细胞亚群及其肠菌响应

李康音

2024年4月24日，大阪大学Masaru Ishii通讯在Nature发表题为Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation的文章，揭示了肝脏免疫系统适应其空间组织和不断暴露于肠道来源病原体的机制。 肝脏是一个重要的器官，是从肠道到身体其他部位的主要通道。肝脏的特征结构肝小叶以重复六边形单元为特征，在器官内创造了独特的微环境。作者识别了一个称为MP2的肝驻留巨噬细胞亚群，该亚群优先定位于肝小叶的门静脉周围（periportal vein, PV）区。这些巨噬细胞表达高水平的清道夫受体（scavenger）Marco和抗炎细胞因子IL-10，即存在免疫抑制特性。通过活体内成像和单细胞转录组学，作者证明MP2细胞在PV区产生免疫抑制小生境，限制了这些区域的过度炎症反应。Marco–IL-10轴在建立这种免疫抑制环境中起着关键作用。MP2细胞分泌的IL-10分别抑制肝窦内皮细胞（LSEC）和其他常驻巨噬细胞（Kupffer细胞）上粘附分子和趋化因子的表达。这抑制了中性粒细胞的粘附和活化，从而抑制了PV区的炎症。值得注意的是，Marco本身通过隔离病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP），阻止其被其他免疫细胞识别，从而有助于抗炎作用。 然后作者发现，MP2亚群的诱导和维持取决于肠道共生微生物。通过抗生素治疗或在无菌小鼠中清除肠道共生菌导致MP2细胞数量显著减少和IL-10表达减少。进一步的研究表明，一个特定的细菌家族Odoribacteraceae，通过提供一种生后（postbiotic）代谢产物异别石胆酸（isoallolithocholic acid, isoallo-LCA），在诱导MP2细胞中发挥着至关重要的作用。这种胆汁酸代谢产物可能通过核激素受体NR4A1促进MP2细胞的分化和IL-10的产生。这种免疫抑制机制的生理相关性在疾病模型中变得明显。在肠道屏障功能受损的小鼠中，如结肠炎或非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠，Marco缺失会导致肝脏炎症和纤维化加剧。引人注目的是，来自原发性硬化性胆管炎（PSC）和NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的人类肝脏样本显示出表达Marco的巨噬细胞数量减少，这进一步强调了这一发现的潜在临床意义。 总的来说，这项研究揭示了肝脏使其免疫系统适应其独特的结构和不断暴露于肠道来源的病原体的机制。PV区存在专门的免疫抑制巨噬细胞亚群，这突出了肝脏在保持体内平衡的同时防止过度炎症的显著能力。Marco–IL-10轴代表了与肠屏障功能障碍和微生物移位相关的慢性肝病（如PSC和NASH）的潜在治疗靶点。这项研究不仅揭示了肝脏免疫反应的空间异质性，而且为肠道微生物组和肝脏免疫之间复杂的相互作用提供了有价值的见解

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发布时间: 2024-04-29

6. Science丨体内编辑肺干细胞，对小鼠进行持久基因校正

李康音

2024年6月13日，德克萨斯大学西南医学中心团队联合凯斯西储大学团队和ReCode Therapeutic合作在Science杂志上发表了题为In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice的研究论文。报道了肺部选择性脂质纳米颗粒（Lung SORT LNPs）成功在囊性纤维化小鼠模型的肺部实现对致病基因的修正。此项研究可能为囊性纤维化和其他遗传性肺病患者带来希望。 与常见的针对肺部递送的吸入法（由于给药方便，适合蛋白质替代疗法）相比，静脉注射的 SORT LNPs 通过避免疾病相关的粘膜屏障，并且由于肺内皮床与 LNPs 的紧密接触，可能更有机会进入肺基底干细胞。Siegwart团队最初使用经过基因改造的健康小鼠进行实验，使得经过基因编辑的细胞会发出红光。然后，他们通过静脉注射递送包含靶向肺部的基因编辑工具的 SORT LNPs。肺部持续的红光表明带有编辑基因的细胞至少存在了22个月。进一步的研究表明，超过70%的小鼠肺干细胞被基因编辑了。这种治疗方法对大约10%的囊性纤维化患者尤其有益，这些患者的疾病是由CFTR基因罕见突变或一种称为无义突变（例如 R553X）的特定突变类型引起的。Trikafta 无法治疗他们的疾病，而 Trikafta (Vertex)是目前囊性纤维化的黄金标准疗法。 在另一项实验中，研究人员使用 SORT  LNP对携带 R553X/F508del 突变的囊性纤维化患者分离出的肺细胞进行了碱基编辑，这些细胞在气液界面上培养，可以模拟肺部上皮细胞结构和功能，被认为是预测临床治疗效果的有力指标。实验表明，针对R553X突变基因的碱基编辑成功恢复了约53%的囊状纤维化跨膜转导调节子(CFTR) 的功能，这一结果与接受正对F508del突变的 Trikafta 治疗组在该实验中的结果相当。接下来，研究人员使用携带 R553X 突变的小鼠模型进行实验。尽管囊性纤维化的小鼠模型不会表现出人类囊性纤维化的呼吸系统症状，但它们确实与健康小鼠相比具有明显的生理差异。实验表明，碱基编辑在这种疾病模型中也取得了成功。 这些结果表明，基于器官选择性的脂质纳米颗粒 （SORT） 的基因编辑疗法有望长期治疗囊性纤维化和其他遗传性肺病。后续更多的研究需要在具有囊性纤维化症状的动物模型中验证这种方法，并确保这种潜在疗法的安全性。

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发布时间: 2024-06-19

7. Nature | 雄激素在单细胞水平上编排的性别差异

李康音

2024年4月10日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队联合北京大学白凡团队、中国科学院分子细胞科学卓越中心陈洛南团队、深圳湾实验室于晨团队，在 Nature 期刊发表了题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution 的研究论文。该研究揭示了雄激素在细胞和分子水平上造成性别差异的复杂方式，并为通过调节雄激素途径开发针对性别差异性疾病的靶向疗法奠定了基础。 为了探究雄激素在性别差异中所扮演的具体角色，研究团队对雄性小鼠分别进行了剥夺雄激素处理（摘除睾丸）和对照组处理，对雌性小鼠分别进行了添加雄激素处理和对照组处理。研究团队对以上四种小鼠的17个不同器官分别进行了单细胞转录组测序，从分子和细胞水平上解析了雄激素调控性别差异的功能。 细胞组成对于机体的稳态维持和疾病发生发展至关重要。研究团队解析了不同性别以及雄激素处理条件下17种器官中的细胞组成，发现从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够减弱细胞比例上存在的性别差异。研究人员特异性分析了所有器官的免疫细胞组成，定义了其比例受雄激素调控且具有性别差异的免疫细胞类型（androgen-associated sex-biased immune cell type，AASB-immune cell type）。在AASB-immune cell type中，研究团队注意到ILC2的比例在雌性小鼠中较高、添加雄激素后则降低、去除雄激素后则升高，且该表型在多个器官之间具有保守性。此外， ILC2在主要免疫细胞类型中具有最高的雄激素受体（AR）表达水平，这为ILC2对于雄激素的敏感响应提供了分子基础。 雄激素在每种细胞类型中的分子靶点的鉴定对于揭示性别差异形成的分子基础具有指导意义。研究团队对17种器官中的所有细胞类型进行了基因表达分析，从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱基因表达上存在的性别差异。研究团队在每种细胞类型中定义了其表达水平受雄激素调控且具有性别差异的基因（androgen-associated sex-biased DEG，AASB-DEG）。这些AASB-DEG包括Egfr、Fos和Fosb等重要增殖分化调控因子，以及Ccl3、Il33和Ccl4等重要免疫调控因子。 基于构建的单细胞图谱，研究团队进一步对英国生物样本库（UK Biobank）数据集中的性别差异性疾病与细胞类型进行了关联分析，鉴定了这些疾病的潜在细胞靶标。性别差异性疾病的潜在致病基因表现出了MHC分子的显著富集。研究团队发现雄激素能够在多种器官和细胞中调控MHC分子的表达水平，比如雄激素可以在脾脏的巨噬细胞中显著上调H2-Ab1的表达水平。 综上所述，该研究系统性地证明了雄激素在性别差异中的关键作用，并深入探究了雄激素调控性别差异的分子和细胞机理，为阐明性别差异性疾病的发生发展机制和开发靶向雄激素信号通路的潜在临床治疗策略提供了重要理论基础。

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发布时间: 2024-04-14

8. 香山科学会议上，专家展望—— 纳米技术将创造未来药物新样态

郭文姣

  2023年5月30-31日，以“智能纳米药物——智慧医疗时代的药物新样态”为主题的香山科学会议第750次学术讨论会在北京成功召开。   本次会议聘请国家纳米科学中心赵宇亮研究员、上海大学刘昌胜教授、南京大学医学院顾宁教授、国家纳米科学中心聂广军研究员担任执行主席。来自国内20余家单位的40余名专家学者应邀参加了会议。   会议围绕（1）智慧医疗时代药物的新内涵和特性；（2）智慧医疗时代药物的智能制造基础；（3）临床需求牵引的智慧医药适应症和功能拓展；（4）智慧医药的多学科交叉融合特性和未来发展态势等中心议题进行深入讨论。   陈春英研究员（代赵宇亮研究员）和聂广军研究员分别作了题为《智能药物——药物创新的无尽前沿》和《纳米技术赋能药物和疫苗创新》的主题评述报告。“智能纳米药物正在发展成为智慧医疗时代的药物新样态。”中国科学院院士、国家纳米科学中心主任赵宇亮表示，将不同功能纳米分子有序定向组装，可创造出结构可控、多种性能的智能纳米药物。由于精准可控，它们可以被看成是个头小又执行力强的药物分子“战队”，有望执行各种各样的生物医学任务。 编译来源：https://www.cas.cn/cm/202306/t20230613_4895265.shtml

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发布时间: 2023-07-11

9. Nature | 2型糖尿病病理生理学异质性的遗传驱动因素

李康音

2024年2月19日，慕尼黑工业大学等机构的研究人员在Nature发表题为Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology的文章。 2 型糖尿病 （T2D） 是一种异质性疾病，通过不同的病理生理过程和通常特定于细胞型的分子机制发展。 该研究为了表征不同祖先群体对这些过程的遗传贡献，研究人员汇总了来自 2,535,601 名个体（39.7% 非欧洲血统）的全基因组关联研究数据，包括 428,452 例 T2D。研究人员鉴定了 1,289 个具有全基因组意义的独立关联信号 （P < 5 × 10?8），这些信号映射到 611 个位点，据研究人员所知，其中 145 个位点以前未报道。 研究人员定义了八个不重叠的 T2D 信号簇，这些信号簇的特征是心脏代谢性状关联的不同特征。这些簇在开放染色质的细胞类型特异性区域（包括胰岛、脂肪细胞、内皮细胞和肠内分泌细胞）中差异富集。研究人员在另外 279,552 名不同血统的个体（包括 30,288 例 T2D）中建立了集群特异性分区多基因评分，并测试了它们与 T2D 相关血管结局的关联。簇特异性分区多基因评分与冠状动脉疾病、外周动脉疾病和跨血统组的终末期糖尿病肾病相关，突出了肥胖相关过程在血管结局发展中的重要性。 该研究结果表明，将多祖先全基因组关联研究数据与单细胞表观基因组学相结合，以解开驱动T2D发展和进展的病因异质性。这可能为优化全球获得遗传知情糖尿病护理的机会提供一条途径。

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发布时间: 2024-02-27

10. Nature | 利用土地品种多样性促进小麦育种

李康音

2024年6月17日，中国农业科学院（深圳）农业基因组研究所程时锋团队联合国内外优势单位在Nature发表了题为Harnessing Landrace Diversity Empowers Wheat Breeding的研究论文。 随着全球人口不断增长、极端恶劣环境日益频发、小麦新品种培育的遗传增益效应逐渐减缓等一系列挑战，科学家们需要寻找提高小麦产量、品质、抗逆性和适应性的有效途径，以保障全球粮食安全和农业可持续性发展。挖掘和利用小麦的遗传和表型多样性，开发高效精准的表型鉴定、基因发现和育种应用的小麦基础科研资源和技术平台，是突破小麦育种障碍、开展小麦全基因组设计育种、并培育新一代高产优质小麦品种的必然之路。 该研究引进了英国John Innes Centre研究所保藏的百年前收集的来自世界三十多个国家的全套小麦种质资源（827份A.E. Watkins小麦地方品种和220份全球现代品种），开展了小麦群体全基因组变异图谱构建、大规模的表型鉴定、遗传作图群体构建，以及挖掘了控制137个性状背后的侯选基因、单倍型和相关变异等系列工作。

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发布时间: 2024-06-22

11. WAPL作为原钙粘蛋白同种型多样性变阻因子调控神经连接

郭文姣

    2023年6月23日，加利福尼亚大学的研究团队在Science上发表以”WAPL functions as a rheostat of Protocadherin isoform diversity that controls neural wiring“为题的研究论文。     簇状原钙粘蛋白（Pcdh）的神经元类型特异性表达是大脑发育过程中建立神经元连接模式的关键。在哺乳动物大脑内，相同Pcdh同种型的确定表达将大脑中血清素能神经元轴平铺投射在整个脑区的重叠部分减到最小。该研究表明细胞类型特异的Pcdh表达以及轴行为取决于粘连蛋白及其卸载蛋白WAPL，粘连蛋白消除Pcdh选择中的基因组距离偏倚，WAPL则发挥粘连蛋白持续合成的变阻因子，保证Pcdh同种型的多样性。

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发布时间: 2023-09-28

12. Cell | 非经典DHX9应激颗粒对RNA损伤的隔离

李康音

2024年3月18日，德国马普研究所的Asifa Akhtar课题组在Cell上发表了题为 RNA damage compartmentalization by DHX9 stress granules 的研究论文。 应激颗粒（SGs）是细胞在应对各种环境压力时形成的一种RNA凝聚物（condensate），被认为可以在不利环境下暂时富集和保存成熟的mRNA 。由于从细胞中分离和表征这种无膜的RNA凝聚物在技术上非常具有挑战性，因此目前对应激颗粒的组成和功能缺乏深入研究。 作者首先发现在紫外线B和紫外线C处理后，通常定位于细胞核的RNA解旋酶DHX9在细胞质中形成特殊的应激颗粒，而其他DNA损伤刺激并不能导致该现象。同时，作者发现氧化压力，热休克，渗透压，ER stress等刺激诱导的经典应激颗粒并没有DHX9蛋白，这提示紫外诱导的应激颗粒和其他应激颗粒可能具有不同性质。进一步的，作者利用4sU+紫外线A处理模拟紫外线B和C导致的RNA损伤，发现4sU+紫外线A能诱导DHX9形成的应激颗粒同时并不造成DNA损伤。这表面是RNA损伤而非DNA损伤导致了DHX9应激颗粒的形成。 随后，作者发明了一种新的基于流式细胞仪的方法——FANCI，从细胞中纯化了由热休克，氧化压力和渗透压力导致的经典应激颗粒以及紫外线导致的非经典DHX9应激颗粒。RNA-seq和质谱实验表明经典的应激颗粒富集成熟的mRNA和蛋白翻译相关因子，而紫外导致的DHX9应激颗粒富集受损的内含子RNA和相关结合蛋白。有意思的是，进一步研究表明DHX9应激颗粒只存在于有丝分裂后产生的新生子代细胞中。同时作者发现这些子代细胞激活了一系列的其他应激反应包括翻译限制和dsRNA相关的免疫反应。通过同时去除G3BP1和G3BP2蛋白以抑制DHX9应激颗粒的形成，作者发现DHX9应激颗粒对于这些应激反应是必须的，而经典的应激颗粒对于这些应激反应是非必需的。 此外，作者通过FANCI-质谱和免疫荧光共聚焦实验发现RNA损伤激活了P62自噬小体并且该自噬小体和DHX9应激颗粒相互作用且介导了DHX9应激颗粒的解离。 总的来说，该研究发现了紫外线介导的RNA损伤导致了内含子RNA加工异常，子代细胞通过非经典的DHX9应激颗粒隔离这些异常的受损RNA并激活一系列下游的应激反应，从而保护自己免受来自亲代细胞的异常RNA的伤害。近些年的众多研究发现新生细胞通过有膜的微核（MN，micronuclei）来隔离受损DNA并激活cGAS-STING免疫信号通路。这项工作揭示了细胞通过无膜的DHX9应激颗粒来富集损伤RNA并激活dsRNA介导的免疫信号通路，为理解RNA凝聚体，细胞周期和RNA损伤保护及相关疾病提供了新的探索视角和理论。

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发布时间: 2024-03-19

13. Nature | 通过铁氧体触发波出现大规模细胞死亡

李康音

2024年7月10日， 国防医学院生命科学研究所等机构的研究人员在Nature发表题为Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves的文章。 在生物体发育和人类病理过程中，经常可以观察到大规模的细胞死亡。这些细胞死亡事件会延伸到很远的地方，消灭大量细胞，这就提出了细胞死亡如何在空间和时间上协调的问题。触发波是实现远距离信号传输的一种机制，但这种机制如何用于细胞群的死亡事件仍不清楚。 该研究证明了铁突变是一种依赖于铁和脂质过氧化反应的细胞死亡形式，它可以通过活性氧（ROS）触发波以恒定的速度（约 5.5 μm min-1）在人体细胞中长距离传播（≥5 mm）。化学和遗传扰动表明，ROS 反馈回路（芬顿反应、NADPH 氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁氧触发波的进展中发挥着主要作用。该研究表明，通过抑制胱氨酸摄取来引入褪铁应激会激活这些 ROS 反馈环路，使细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而使细胞群成为 ROS 传播的双稳态介质。 此外，该研究还证明了在鸟类胚胎肢体肌肉重塑过程中，铁突变及其传播伴随着大量但空间受限的细胞死亡事件，从而证实了铁突变在胚胎发生过程中作为一种组织塑形策略的用途。该研究的发现凸显了铁突变在协调全球细胞死亡事件中的作用，为研究胚胎发育和人类病症中的大规模细胞死亡提供了范例。

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发布时间: 2024-07-12

14. Science | 花粉管尖端生长缺陷导致新多倍体不育

李康音

2024年3月1日，苏黎世联邦理工学院的研究人员在Science发表题为Defective pollen tube tip growth induces neo-polyploid infertility的文章。 基因组复制(产生多倍体)是真核生物进化的新引擎，也是一种很有前途的作物改良工具。然而，新形成的多倍体通常具有较低的生育能力。 本文报道了拟南芥新多倍体花粉管尖端生长的严重育性缺陷。新形成的多倍体砂甲花粉管生长缓慢，解剖和生理异常，经常过早破裂，基因表达改变。这些表型在进化的多倍体中恢复。研究人员还发现，在自然四倍体中，两个尖端生长基因的配子体(花粉管)基因型与四倍体的花粉管性能密切相关。该研究工作确定了花粉管尖端生长是新多倍体植物的重要生育挑战，并为自然进化的多基因解决方案提供了见解。

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发布时间: 2024-03-13

15. Nature | CST-聚合酶 α-引物酶解决了第二个端粒末端复制问题

李康音

2024年2月28日，洛克菲勒大学等机构的研究人员在 Nature 期刊发表了题为CST–polymerase α-primase solves a second telomere end-replication problem的文章。 端粒酶将富含 G 的端粒重复序列添加到端粒  的 3' 末端，抵消了前导链 DNA 合成过程中端粒 3' 突出端丢失引起的端粒缩短（“末端复制问题”）。 该研究报告了第二个末端复制问题，该问题源于滞后链DNA合成对富含C的端粒重复链（C链）的不完全复制。这个问题通过与Ctc1-Stn1-Ten1（CST-Polα-引物酶）结合的聚合酶α-引物酶介导的填充合成得到解决。在体外，滞后链 DNA 复制的启动不会发生在 3' 突出端上，滞后链合成停止在距模板末端超过 26 nt 的大约 150 个核苷酸 （nt） 的区域。与体外数据一致，缺乏CST-Polα-引物酶的细胞的滞后端端粒每群体损失50-60 nt端粒CCCTAA重复。前端端粒的C链每群体缩短约100 nt，增加一倍，反映出通过切除产生3'突出端。在没有 CST-Polα-引物酶填充的情况下测得的整体 C 链缩短与不完全滞后链合成和前端 5' 切除的综合效应一致。 该研究得出结论，经典 DNA 复制会产生两个端粒末端复制问题，需要端粒酶来维持富含 G 的链和 CST-Polα 引物酶来维持 C 链。

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发布时间: 2024-02-29

16. 关于开展第二十届中国青年女科学家奖和第九届未来女科学家计划候选人提名工作的通知

李康音

2023年12月25日，中国科学技术协会 中华全国妇女联合会 中国联合国教科文组织全国委员会发布关于开展第二十届中国青年女科学家奖和第九届未来女科学家计划候选人提名工作的通知，内容如下： 各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团科协、妇联，中国科协所属各全国学会、协会、研究会，有关高校和企业科协，各有关单位： 为深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，全面贯彻落实党的二十大精神和习近平总书记关于做好新时代人才工作的重要思想，深入实施科教兴国战略、人才强国战略、创新驱动发展战略，表彰在相关科技创新领域作出突出贡献的青年女科技工作者和创新团队，激发广大女科技工作者的创新创业创造活力，为加快建设世界重要人才中心和创新高地、实现高水平科技自立自强贡献巾帼智慧和力量，现开展第二十届中国青年女科学家奖和第九届未来女科学家计划候选人提名工作。有关事项通知如下。 一、第二十届中国青年女科学家奖 （一）奖项设置 中国青年女科学家奖奖项设置个人奖和团队奖。 （二）评选条件 1.中国青年女科学家奖个人奖 （1）拥护党的路线、方针、政策，思想政治坚定，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、坚决做到“两个维护”，热爱祖国，作风廉洁，遵纪守法，学风正派，积极践行科学家精神。 （2）在基础科学、生命科学、计算机与信息等领域取得重大科技创新成果，具有较大发展潜力的青年科技领军人才。 （3）年龄不超过45周岁（1978年1月1日及以后出生）的中国籍女性科技工作者。 历届中国青年科技奖获得者、历届中国青年女科学家奖获奖团队负责人不作为中国青年女科学家奖被提名人选。 2.中国青年女科学家奖团队奖 （1）团队负责人须符合中国青年女科学家奖个人奖的评选条件，为业界公认的学术带头人，担任本团队主要研究领域核心技术负责人，具有深厚的学术造诣和创新性学术思想，具有良好的科学道德，对团队的学术方向、成果产出、队伍建设、组织协调等方面起决定性领导作用。 （2）团队承担国家基础科学、生命科学、计算机与信息等领域重大科研任务，取得创新性和系统性的重大科技成果。 （3）团队应依托一定的科研平台，围绕一个学科领域或研究方向，进行长期合作研究与开发，团队成立时间不少于3年。团队结构稳定、合理，具备较强的内部协作关系，主要成员须有女性科技工作者。 （4）团队应有明确的研发目标和发展规划，并具有持续创新能力和较好的发展前景，得到同行公认。 历届中国青年科技奖获得者、历届中国青年女科学家奖个人奖获得者不作为被提名团队负责人。 （三）组织提名 1.各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团妇联、科协分别可提名本地区候选人5名、候选团队2个。 2.各有关中央和国家机关部门可提名候选人3名、候选团队1个；中央港澳办可提名港澳地区候选人10名、候选团队4个；中央军委政治工作部可提名军队系统候选人10名、候选团队4个；国家国防科工局可提名候选人10名、候选团队4个。 3.中国科协所属各有关全国学会、协会、研究会可提名本学科领域候选人3名、候选团队1个；中国女科技工作者协会可提名候选人10名、候选团队4个。 4.各有关高校科协和企业科协可提名本单位候选人2名、候选团队1个。 （四）专家提名 1.提名规则 中国科学院院士和中国工程院院士可作为提名专家。每位提名专家可提名本学科专业（一级学科）范围内中国青年女科学家奖候选人1名或候选团队1个；候选人、候选团队须获得1名专家提名即为有效。 2.责任与义务 （1）提名专家应承担提名、异议答复等责任，并对相关材料的真实性和准确性负责。 （2）提名专家签署提名意见应严格遵守保密规定。 二、第九届未来女科学家计划 （一）评选范围和条件 1.热爱祖国、遵纪守法、诚实守信、勤奋学习、刻苦钻研，具有良好的学风和道德品质。 2.从事基础科学、生命科学或计算机与信息等领域研究工作，表现出较强的科研能力和发展潜力。研究项目涉及动物（如实验用脊椎动物）和化妆品研究的不在此列。 3.年龄不超过35周岁（1988年1月1日及以后出生）的中国籍女性在读博士生或在站博士后（候选人学籍关系或工作关系应在国内，在读博士生应为全日制）。 4.具有拟利用本计划资助开展的科研项目，且获得资助后该项目研究的持续时间不少于12个月。 （二）组织提名 1.各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团妇联、科协分别可提名本地区候选人3名。 2.中央港澳办可提名港澳地区候选人6名，中央军委政治工作部可提名军队系统候选人6名，国家国防科工局可提名候选人6名。 3.中国科协所属各有关全国学会、协会、研究会可提名本学科领域候选人2名。 4.各有关高校科协和企业科协可提名本单位候选人1名。 （三）专家提名 1.提名规则 中国科学院院士和中国工程院院士可作为提名专家。每位提名专家可提名本学科专业（一级学科）范围内的未来女科学家计划候选人1名，候选人须获得1名专家提名即为有效。 2.责任与义务 （1）提名专家应承担提名、异议答复等责任，并对相关材料的真实性和准确性负责。 （2）提名专家签署提名意见应严格遵守保密规定。 三、提名工作要求 1.坚持“公开、公正、公平、择优”原则，扩大人才发现和举荐视野，注重从国家战略科技力量中提名优秀青年女科技工作者和创新团队。突出国家重大战略需求导向，优先提名承担“卡脖子”国家重大攻关任务、国家重大科技基础设施任务，并做出重要贡献的优秀青年女科技工作者和创新团队。 2.严格评选条件，坚持以创新价值、能力、贡献为导向的科技人才评价标准，克服唯论文、唯职称、唯学历、唯奖项倾向。推行代表性成果评价机制，不要求提供论文影响因子等内容。代表性成果、重大项目、重要组织任职等是评价的重要参考，应与创新价值、能力、贡献中的有关内容对应。非学术性报纸刊物的有关报道不作为证明材料。 3.提名单位和候选人、团队要自觉恪守科学道德和学术规范。提名材料要简明扼要、突出重点，客观、准确、完整。对于提名材料填报不实的，实行“一票否决”。如候选人或团队被投诉，提名单位及候选人或团队所在单位应进行调查核实并提供书面调查材料和结论性意见。 4.人选提名要注重向长期在科研和生产一线以及西部地区艰苦行业工作的优秀青年女科技工作者倾斜，关注企业一线女性科技工作者。代表性成果和贡献应以在国内做出的为主，候选人（团队）应为该成果的主要贡献人或主要完成人。 5.候选团队的研究方向应符合国家、行业重点发展需求，结构合理，具有良好的持续发展和服务能力。候选团队须提供依托项目的佐证材料、代表性成果，以及反映团队建设水平、影响力、团队负责人和成员实际贡献等有关内容。 6.未来女科学家计划候选人既要注重目前已承担的科研工作取得的成果及表现出的科研潜力，也要注重拟申请资助项目的创新性。 7.每位被提名人须明确参评中国青年女科学家奖个人奖、团队奖（负责人）或未来女科学家计划中的一项，个人奖被提名人不得作为团队奖成员参评。每位被提名人（团队）原则上只能由一个渠道提名。 8.中国青年女科学家奖候选人或团队负责人须按干部管理权限征求干部管理、纪检监察部门意见。中国青年女科学家奖候选人或团队负责人为企业负责人的，还须按照《企业负责人征求意见表》征求有关部门意见。相关工作应由提名渠道统一组织，如专家提名的由候选人所在单位组织，不得由候选人或候选团队办理。 9.港澳地区候选人或团队由中央港澳办统一提名。军队系统候选人或团队由中央军委政治工作部统一提名，不得由其他提名渠道（包括组织提名和专家提名）进行提名。 10.推荐材料涉及国家秘密的，严格按有关保密规定办理，由候选人所在单位出具保密审查证明。违反保密规定的，取消被提名资格。 11.候选人获奖后，提名渠道和所在单位应为获奖者搭建培养和用好人才的平台。获奖者应积极参加中国科协组织的国情考察、座谈交流、科技服务等活动。 四、材料填报要求 材料均为线上提交，无须提交纸质材料。提名单位（专家）请于2024年4月30日17:00前在线完成提名工作。候选人提交截止时间以提名单位（专家）要求为准。 1.候选人填报 请候选人注册“中国科协智慧科技人才评审系统”（http://kecaihui.cast.org.cn/login），在线填写《提名表》和附件材料等，进行STID认证，凭“推荐码”提交至提名单位（专家）。STID（Science & Technology ID）作为科技人才身份标识，以科技人才唯一编码实现人才唯一识别。通过STID可为科技人才提供期刊论文、奖励评价、学术交流等科研活动场景服务。“推荐码”是建立提名关系的重要标识，由提名单位（专家）发放给候选人。 《提名表》（附件1、2、3）仅供参考，具体填写信息以系统为准。请对应上传代表性成果、重大项目、重要组织任职、重要奖项等附件材料，以及候选人所在单位（团队依托单位）出具的保密审查证明（无固定模板，加盖公章）、征求意见表。中国青年女科学家奖候选团队须上传依托项目佐证材料，包括但不限于团队形成的批准文件或项目立项书、任务下达书、合同签署材料等。 候选人或候选团队负责人所在单位为机关事业单位、国有企业的须上传加盖公章的《中国青年女科学家奖人选征求意见表》（附件4）。候选人或候选团队负责人为企业负责人的须上传加盖公章的《企业负责人征求意见表》（附件5）。 未来女科学家计划候选人须上传的有关证明材料：博士生请提供研究生院出具的在读证明，需写明专业及拟毕业时间;在站博士后请提供博士学位证书及工作协议。 2.提名单位（专家） 提名单位（专家）登录系统（提名单位沿用“单位账号+密码”、提名专家凭“手机号+验证码”方式登录），在线审核候选人材料。根据分配名额确定正式提名人选，为提名人选填写提名意见，上传签字（盖章）的提名意见页、《提名报告》（仅限提名单位），完成提名。 《提名报告》须加盖公章，内容包括候选人或团队产生方式、专家评审情况以及确定提名的人选等。中央和国家机关提名的，加盖有关司局公章；地方提名的，加盖省级妇联或科协公章；学术团体提名的，加盖学术团体公章。如为专家提名，则不需要提交提名报告。 五、联系方式 1.中国科协组织人事部 联 系 人：赵 鹏 陈 偲 联系电话：（010）68578091 68526144 2.中国科协培训和人才服务中心 联 系 人：李杨锦钰 常 铖 联系电话：（010）62165293 62165291 附件请点击原文链接下载。

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发布时间: 2023-12-29

17. 挑战生命定义：诺奖得主全新发现，人体内存在前所未见的“病毒样分子”

李康音

2024年2月12日，据学术经纬报道，斯坦福大学的研究团队发现，人体微生物中普遍存在一种挑战生命定义的全新病毒样元件。这种前所未见的传染因子，构成了人体微观世界中一直被忽视的成分。目前该论文可见于预印本网站bioRxiv，正在等待同行评议。 由于不能独立于宿主细胞进行自我复制，一直以来，病毒都处在生命定义的模糊界线上。病毒的结构已经足够简单，但还有一类比病毒更加简洁的元件，这就是类病毒（viroid）。 类病毒由植物病理学家在植物体内首次发现，它们是一种能感染宿主的环状RNA分子。相比于同样以RNA为遗传物质的RNA病毒，类病毒不具备后者典型的蛋白质衣壳；此外，不同于部分RNA病毒能编码自我复制所需的聚合酶，类病毒选择借助真核宿主的RNA聚合酶进行复制，因此类病毒的基因组更加简洁，也是已知最小的基因组。这种简洁性定义了生物信息传递的极限，也抛出了一个问题：为什么与RNA病毒相比，已知的类病毒如此之少见？ 科学家们长期认为类病毒仅存在于植物中，它们可以与植物的基因组互作，对植物尤其是农作物的生长发育造成影响。但在其他生命类型中，却没有发现类病毒存在的直接证据。近些年来，人们开始在更广泛的生命类型中展开探索，提出类病毒有可能存在于更多的活体系统中，但由于与已知类病毒缺少可检测的相似性而被忽视。 斯坦福大学生物学家Andrew Fire教授领导的团队将目标锁定在人体微生物组中。2006年，时年47岁的Fire教授因在RNAi及基因沉默现象中的贡献获得了诺贝尔生理学或医学奖。在最新研究中，研究团队开发了一种生物信息学方法，对人类肠道微生物组的数据进行分析，从而鉴定其中可能存在的环状RNA类病毒元件。为此，研究团队检索了已发表的整合人类微生物组计划宏转录组数据，从超过500万个公开测序数据集中，鉴定出近3万个环状RNA。每个RNA分子由约1000个碱基构成，如此短的序列可能是我们长期忽视它们的原因之一。研究团队预测，这些分子能折叠为棒状的RNA二级结构。 研究团队表示，它们不太可能是真正的病毒，因为其碱基数量比RNA病毒更少，并且似乎不会编码组成衣壳的蛋白。另一方面，这些环状RNA与已知的类病毒也有些区别。这些RNA分子能编码一种被命名为Oblin的全新蛋白，研究人员猜测这种蛋白可能参与了RNA的自我复制过程，因此这种元件比标准的类病毒更复杂。也就是说，这种环状RNA似乎是一种介于病毒与类病毒之间的全新元件。研究团队这种新发现的环形RNA命名为“Obelisk”（obelisk有方尖碑之意），并且指出这一发现可能有助于填补最简单的遗传分子与更复杂的病毒之间的鸿沟。 关于Obelisk的一个重要发现是，其所含的基因与目前在其他生物体中发现的任何基因都不同，因此形成了一个独立的系统发育组，与特征性基因组或病毒组缺乏明显的同源性。作者在论文中写道，它们“组成了一种在人类以及全球微生物中定植，但长期被忽视的多样化RNA”。在检测的人类微生物数据库中，研究团队从7%的人类肠道细菌，以及50%的人类口腔细菌中发现了Obelisk序列。作者进一步分析了5项已发表的人类口腔与肠道微生物组研究的数据，发现Obelisk在472位志愿者中的总体流行率约为9.7%，并且Obelisk的分布具有明显的解剖学特异性，即来自身体不同部位微生物的Obelisk具有各不相同的序列。 在此基础上，研究还从数据库中鉴定出了一组Obelisk与宿主的具体案例。研究发现，一种常见的口腔微生物——血链球菌（Streptococcus sanguinis）是Obelisk用于复制的一类宿主，其中包含了编码Oblin蛋白、长1137个碱基的环状RNA。研究团队指出，虽然目前尚不知道其他Obelisk的宿主，但有理由推测，至少有一部分存在于细菌之中。对于这种全新的RNA分子，还有很多有待解释的重要问题。例如，它们与病毒在演化中的关系是怎样的？病毒是由越来越复杂的Obelisk演化而来；还是说先出现病毒，随后病毒再退化为这些更简单的结构？另一方面，Obelisk与已知的类病毒有着怎样的不同？相信随着进一步研究的开展，这些神秘元件将为病毒以及其他原始生命的演变提供更加清晰的画卷。

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发布时间: 2024-02-20

18. Nature | 从转座子中分离出来的 TnpB 同源物是 RNA 引导的转录因子

李康音

2024年6月26日，哥伦比亚大学的研究人员在Nature发表题为TnpB homologues exapted from transposons are RNA-guided transcription factors的文章。 转座子编码的 tnpB 和 iscB 基因编码 RNA 引导的 DNA 核酸酶，它们通过有针对性的 DNA 切割和同源重组促进自身的自私传播。这些广泛存在的基因家族在进化过程中被反复驯化，导致了包括 Cas9 和 Cas12 在内的多种 CRISPR 相关核酸酶的出现。 该研究试图验证一个假设，即 TnpB 核酸酶也可能被重新用于 CRISPR-Cas 适应性免疫之外的新的、意想不到的功能。该研究利用系统发生学、结构预测、比较基因组学和功能测试，发现了可编程转录因子的多个独立成因事件，并将其命名为 TnpB-like 核酸酶抑制因子（TldRs）。这些蛋白利用天然存在的引导 RNA，特异性地靶向基因组中的保守启动子区域，从而在一种类似于人类发明的 CRISPR 干扰技术的机制中实现强效基因抑制。研究人员聚焦于广泛存在于肠杆菌科细菌中的 TldR 支系，发现噬菌体利用 TldR 和邻近编码的噬菌体基因的联合作用来改变宿主鞭毛组装的表达和组成，这种转变有可能影响运动性、噬菌体敏感性和宿主免疫力。 总之，这项工作展示了通过转座子编码基因的反复外显而实现的各种分子创新，并揭示了各种 RNA 引导的转录因子的进化轨迹。

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发布时间: 2024-06-29

19. Nature | 甘蔗的复杂多倍体基因组结构

李康音

2024年3月27日，哈德逊阿尔法生物技术研究所等机构的研究人员在Nature 在线发表题为The complex polyploid genome architecture of sugarcane的文章。 甘蔗（S. officinarum），以吨数计算是世界上收获最多的作物，已经塑造了全球历史、贸易和地缘政治，并目前负责全球80%的糖生产。虽然传统的甘蔗育种方法有效地培育出了适应新环境和病原体的栽培品种，但糖产量的提高最近已经停滞不前。产量增长停滞可能是由于育种种群内遗传多样性有限、育种周期长以及其基因组的复杂性所致，后者阻碍了育种者利用最近基因组测序的爆发，这对许多其他作物都有好处。因此，现代甘蔗杂交品种是最后一种没有参考质量基因组的主要作物。 该研究通过为R570生成多倍体参考基因组迈出了向前推进甘蔗生物技术的重要一步，R570是一种典型的现代栽培品种，是由驯化种（甘蔗）和野生种（野生甘蔗）之间的种间杂交得到的。与现有的R570单倍型表示相比，作者的87亿碱基组装结果包含了这个多倍体基因组中大约12个染色体拷贝的完整DNA序列。利用这个高度连续的基因组组装，研究人员填补了以前未定位的R570物理遗传图中的一个空白，描述了潜在的单拷贝Bru1抗褐锈病基因座的可能原因。这个多倍体基因组组装与基因组结构和分子靶点的精细描述将有助于加速甘蔗的分子和转基因育种，以及适应未来环境条件。

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发布时间: 2024-04-01

20. Cell | 多巴胺神经元内源TNF-NF-κB-p53导致细胞凋亡

李康音

2024年6月11日，斯隆—凯特林癌症研究所Lorenz Studer、Tae Wan Kim共同通讯在Cell发表题为TNF-NF-κB-p53 axis restricts in vivo survival of hPSC-derived dopamine neurons的论文，发现了一种限制人类多能干细胞（hPSC）来源的多巴胺神经元移植后存活的关键途径，解决了开发有效的帕金森病细胞疗法的主要障碍。 通过体内CRISPR-Cas9筛选，他们确定肿瘤抑制基因p53是植入后多巴胺神经元死亡的关键调节因子。值得注意的是，在hPSC来源的多巴胺神经元中敲除p53导致其移植后存活率的显著提高，突显了该基因在介导细胞死亡中的关键作用。研究人员仔细分析了p53介导的多巴胺神经元死亡的时间动力学和相关的宿主反应。有趣的是，他们观察到大约30-40%的移植多巴胺神经元在移植后24小时内迅速诱导p53表达，随后出现凋亡，在72小时达到峰值。与此同时，以小胶质细胞和星形胶质细胞募集为特征的宿主免疫反应达到了顶峰，这表明控制多巴胺神经元存活的内在和外在因素之间存在复杂的相互作用。 深入研究分子机制，该研究揭示了TNF-α-NF-κB信号通路是p53依赖性细胞凋亡的上游调节因子。值得注意的是，在体外用重组TNF-α治疗诱导了p53表达和随后的多巴胺神经元死亡，这一现象可以通过与临床批准的TNF-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab）联合治疗有效阻断。这一发现不仅确立了TNF-α-NF-κB信号传导和p53诱导之间的因果关系，而且突出了adalimumab在提高多巴胺神经元存活率方面的治疗潜力。 为了全面了解与存活和凋亡的多巴胺神经元相关的分子特征，研究人员采用了单细胞RNA测序分析。有趣的是，他们发现了表现出存活或凋亡特征的不同簇（cluster），后者的特征是p53下游基因的上调和被称为“去分化”的祖细胞样状态。相反，存活的簇表现出应激反应和存活标记物（如JUN）的高表达，突显了多巴胺神经元移植后命运的复杂分子格局。值得注意的是，这项研究表明，移植的多巴胺神经元本身，而不是宿主大脑，是触发了一连串的细胞死亡事件的TNF-α的最初来源。将多巴胺神经元移植到TNF-α敲除小鼠体内的实验进一步证实了这一发现，该实验表明宿主来源的TNF-α对于决定移植物存活率是基本无关的。 为了克服与基因报告系相关的挑战并促进临床转化，研究人员进行了广泛的表面标记物筛选，鉴定了CD49e和CD184标记物的组合：该组合能够在不需要基因修饰的情况下纯化有丝分裂后多巴胺神经元。引人注目的是，将这些纯化的多巴胺神经元与阿达木单抗联合注射，显著提高了它们的存活率、功能植入和易受攻击的A9多巴胺神经元亚型的富集——这对帕金森病的运动恢复至关重要。在临床前PD小鼠模型中，阿达木单抗治疗和纯化的有丝分裂后多巴胺神经元移植物的组合显示出强大的功能恢复和纹状体的广泛神经再支配。组织学分析显示，与对照组相比，阿达木单抗治疗组中存活的多巴胺神经元总数、移植物大小和ALDH1A1+A9型神经元的比例显著增加。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了移植后多巴胺神经元死亡的复杂分子机制，还提出了一种提高其存活率和功能植入的临床相关策略。通过使用FDA批准的TNF-α抑制剂和基于表面标记物的纯化方法，研究人员为开发更有效、更安全的PD细胞疗法铺平了道路。这些发现对利用hPSC来源的多巴胺神经元的临床试验具有深远的意义，并可能扩展到其他被有限的体内存活率限制的细胞治疗应用。

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发布时间: 2024-06-15

21. Nature | Emx2是有袋动物滑膜发育和进化的基础

李康音

2024年4月24日，马克斯·普朗克进化人类学研究所等机构的研究人员在Nature杂志发表了题为Emx2 underlies the development and evolution of marsupial gliding membranes的文章。 物种间的表型变异是发育程序进化变化的产物。然而，这些变化如何产生新的形态特征在很大程度上仍不清楚。该研究表明了哺乳动物滑膜的基因组和发育基础--滑膜是一种适应性性状，在不同种系中反复进化，包括在亲缘关系较近的有袋动物中。通过对来自滑翔和非滑翔物种的 15 个有袋动物基因组进行比较基因组分析，研究人员发现 Emx2 基因座在滑翔物种中经历了加速顺式调控进化的特定世系模式。通过结合表观基因组学、转录组学和袋内有袋动物转基因技术，研究人员发现 Emx2 是胎膜发育的关键上游调控因子。此外，研究人员还确定了不同的顺式调控元件，它们可能是驱动滑翔物种提高 Emx2 表达水平的原因。最后，通过小鼠功能实验，研究人员发现有证据表明，滑翔机中的 Emx2 表达模式可能是从所有哺乳动物中已有的程序中修改而来的。 总之，该研究结果表明，滑翔翼反复起源于基因组的趋同进化过程，在这一过程中，Emx2的调控在独立进化的物种中被不同的顺式调控元件所改变。因此，针对同一关键发育基因的不同调控元件可能是自然选择在有袋动物基因组中利用调控进化产生表型新颖性的一种有效策略。

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发布时间: 2024-04-29

22. NAC控制真核生物中 N 端甲硫氨酸的共翻译切除

郭文姣

2023年6月22日，康斯坦茨大学的研究团队在Science上发表题为“NAC controls cotranslational N-terminal methionine excision in eukaryotes"的研究论文。该研究发现在真核生物内新生多肽相关复合物（NAC）调控核糖体与METAP1的结合，NAC募集METAP1，为在核糖体通道出口处切除活性甲硫氨酸提供平台。该结果揭示了蛋白质生成因子翻译核糖体的新机制。

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发布时间: 2023-09-28

23. Science | 深海无脊椎动物磷脂对压力的同温适应性

李康音

2024年6月27日，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员在Science发表题为Homeocurvature adaptation of phospholipids to pressure in deep-sea invertebrates的文章。 静水压力随着海洋深度的增加而增加，但人们对生物耐压的分子基础知之甚少。 该研究描述了梳水母（栉水母）的一种压力适应模式，这种模式也限制了这些动物的深度范围。对深海栉水母脂质的结构分析表明，它们在压力下形成了非双层相，而这种相通常并不稳定。脂质组学和全原子模拟发现，磷脂具有很强的负自发曲率，包括质粒，这是导致这种相行为的深海适应膜的标志。 在大肠埃希氏菌中，合成磷脂可提高耐压性，而低曲率磷脂的效果则相反。对栉水母组织的成像表明，深海动物在减压时的解体可能是由其磷脂膜的相变驱动的。

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发布时间: 2024-06-29

24. Nature | 果蝇腿部和翅膀前运动控制网络的突触结构

李康音

2024年6月26日，华盛顿大学西雅图分校等机构的研究人员在Nature发表题为Synaptic architecture of leg and wing premotor control networks in Drosophila的文章。 动物的运动由运动神经元（MN）控制，这些神经元从中枢神经系统发出，激活肌肉。运动神经元的活动由复杂的运动前网络协调，运动前网络可促进单个肌肉对许多不同行为的贡献。 该研究利用连接组学分析了控制果蝇腿部和翅膀的前运动电路的布线逻辑。研究人员发现，这两种前运动网络都聚成模块，将支配具有相关功能的肌肉的运动神经元连接起来。在大多数腿部运动模块中，每个前运动神经元的突触权重与其目标 MN 的大小成正比，从而建立了分级招募 MN 的电路基础。相比之下，翅膀前运动网络缺乏按比例的突触连接，这可能使翅膀转向肌肉的招募更加灵活。 通过比较同一动物内不同运动控制系统的结构，研究人员发现了前运动网络组织和特化的共同原则，这些原则反映了腿部和翼部运动控制的独特生物力学限制和进化起源。

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发布时间: 2024-06-29

25. Nature | 共价靶向放射性配体增强放射性核素治疗

李康音

2024年5月22日，北京大学/昌平实验室刘志博教授团队在 Nature 期刊发表了题为Covalent Targeted Radioligands Potentiate Radionuclide Therapy 的研究论文。 常用治疗放射性核素的半衰期可达3到10天。因此，理想的治疗性放射配体需满足优异的肿瘤靶向、足够的肿瘤滞留和快速的正常器官清除。然而，如何平衡药物的血液清除和肿瘤滞留一直是药物设计中的经典难题之一。由于配体-靶点间常为可逆相互作用，传统低分子量放射配体的肿瘤滞留通常不足，大大制约了TRT的疗效。若能开发出一种平台技术，将放射配体以肿瘤选择性的方式不可逆地固定到癌症靶标上，将是解决上述问题的理想方案。 研究团队基于现代共价药物分子工程，发展了一类新的药物形式——靶向共价放射配体（Covalent Targeted Radioligand，CTR），并从分子、细胞、小鼠及患者层面验证了该平台技术的有效性，突破了成纤维细胞活化蛋白（FAP，为泛癌种靶点）靶向放射配体因肿瘤摄取、滞留不足导致疗效不佳的瓶颈，初步实现了上文提及的理想方案。据了解，这是 Nature 杂志自1977年以来首次发表核素治疗相关的工作。

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发布时间: 2024-05-26

26. Nature | 超越蛋白质：AlphaFold3预测复杂生物分子结构

李康音

2024年5月8日，谷歌Deep Mind的John M. Jumper通讯在Nature发表题为Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3的文章，推出了AlphaFold 3（AF3），能够超高精度预测各种生物分子复合物的结构。这一成就代表着我们理解和操纵控制生物系统的复杂相互作用的能力的重大飞跃。 在其前身AlphaFold 2的成功基础上，新模型引入了实质性的架构和训练程序增强，以适应更广泛的化学结构，并提高数据效率。AF3的核心是一种基于扩散的方法，该方法直接预测原始原子坐标，无需专门处理键合模式和立体化学约束。AF3的真正威力在于其在不同生物分子相互作用中的卓越准确性。值得注意的是，AF3在预测蛋白质配体、蛋白质核酸和抗体抗原相互作用方面优于专业工具，甚至超过了最先进的对接方法。这种准确性延伸到涉及蛋白质、核酸、小分子、离子和修饰残基的复杂结构。 AF3的关键优势之一是其准确模拟共价修饰的能力，如键合配体、糖基化以及修饰的蛋白质和核酸残基。这种能力对于理解生物学过程背后复杂的分子机制和开发有针对性的治疗干预措施至关重要。研究人员使用最近的接口特定基准（interface-specific benchmark）仔细评估了AF3的性能，证明其优于已知最先进的方法。此外，该模型的置信度测量密切跟踪其准确性，为研究人员提供了一个可靠的预测可靠性指标。 虽然AF3代表着向前迈出的一大步，但研究人员承认存在某些局限性。其中包括偶尔的立体化学侵犯（stereochemical violation），如手性误差和原子碰撞，以及准确预测动力学行为和构象状态的挑战。此外，对某些目标的高度准确的预测可能需要生成多个预测并对其进行排序，从而产生额外的计算成本。 尽管存在这些局限性，但AlphaFold 3的开发是生物分子结构预测领域的一项变革性成就。通过在统一的深度学习框架内对广泛的生物分子相互作用进行准确建模，AF3有望加速我们对细胞调节的理解，并为合理的治疗设计铺平道路。随着计算和实验方法继续并行发展，这些方法之间的协同作用无疑将推动我们进入一个前所未有的结构见解时代，开启生物学理解和治疗发展的新前沿。

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发布时间: 2024-05-10

27. Science综述 | 干扰素γ与传染病： 教训与前景

李康音

2024年4月19日，维尔康奈尔医学中心Carl F. Nathan、耶鲁大学John D. MacMicking、洛克菲勒大学Jean-Laurent Casanova共同通讯在Science发表题为Interferon-γ and infectious diseases: Lessons and prospects的综述，概述了目前对IFN-γ在对抗感染中的作用及其作为治疗策略的潜力的理解。 IFN-γ的进化史揭示了其在不同有颌类脊椎动物中的存在，突出了其古老的根源和功能意义。虽然最初被描述为一种抗病毒因子，但随后的发现揭示了IFN-γ激活巨噬细胞并对细胞内病原体提供保护的强大能力，从而将其命名为“巨噬细胞激活因子”（macrophage-activating factor, MAF）。IFN-γ由各种淋巴亚群产生，包括T细胞（CD4αβ、CD8αβ和γδ）、自然杀伤（NK）细胞、恒定NKT（iNKT）细胞、粘膜相关恒定T（MAIT）细胞和1型先天淋巴细胞（ILC1）。这种多样的细胞来源强调了IFN-γ在协调针对感染的免疫反应中的重要性。此外，IFN-γ作用于巨噬细胞以外的广泛细胞，超过70%的人细胞类型表达对这种细胞因子作出反应所必需的受体和信号机制。 在与受体结合后，IFN-γ启动信号级联，最终转录数百个ISG（interferon-stimulated gene）。这些ISG编码多有助于抗菌防御的蛋白质，包括促进氧化、亚硝基化、细胞内病原体酸化以及剥夺必需营养素和金属的酶、离子通道和泵。此外，一些ISG破坏微生物膜，损害病原体进入或离开宿主细胞，或促进细胞内病原体的排出。对先天性IFN-γ免疫突变个体（统称为“孟德尔遗传分枝杆菌病易感性”（ "Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD））的研究揭示了IFN-γ在人类宿主防御中的非冗余作用。这些基因缺陷影响IFN-γ的产生或反应，使个体容易受到一系列细菌、真菌和原生动物感染。令人惊讶的是，与MSMD相关的感染范围比小鼠研究预测的要窄，这突出了将动物模型应用为人类生物学的复杂性。 此外，中和IFN-γ的自身抗体的发现揭示了MSMD的自身免疫表型，其主要出现在东亚裔个体中。这些发现扩展了我们对细胞因子网络以及天然免疫和适应性免疫在对抗感染中的相互作用的理解。临床试验和观察性研究已经证明了外源性给予重组IFN-γ对1200多名患者，特别是免疫缺陷或耐多药感染患者的治疗潜力。在标准治疗失败的情况下，IFN-γ治疗已显示出对各种细菌、原生动物、病毒和真菌感染的辅助治疗效果。然而，作者建议对IFN-γ给药的剂量和时间保持谨慎，因为过量的IFN-γ水平可能会适得其反，并可能加剧免疫病理。IFN-γ治疗的潜在对象包括缺乏IFN-γ产生但能够对其作出反应的个体，如遗传缺陷、获得性免疫缺陷（如艾滋病、癌症）或特定感染期间IFN-γ生成能力的疾病选择性缺陷。 展望未来，作者指出了几种可探索的途径，包括了解IFN-γ与其他干扰素类型的进化差异，揭示转座元件和内源性逆转录病毒在形成IFN-γ诱导的基因表达中的作用，以及阐明尚未表征的ISG和微蛋白（microprotein）的功能。此外，研究IFN-γ对社会行为和认知功能的影响，以及利用新技术和疾病模型，可能可以产生新的治疗策略。 总之，IFN-γ是宿主抵御传染病的关键细胞因子，其产生和信号通路对协调抗菌反应至关重要。目前在理解其生理机制和治疗潜力方面取得了重大进展，正在进行的研究有望揭示IFN-γ多方面作用的新方面，并有助于制定对抗传染病的创新战略。

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发布时间: 2024-04-24

28. Nature | 家族水平基因组揭示了鸟类演化的复杂性

李康音

2024年4月2日，浙江大学生命演化研究中心张国捷教授组织的国际万种鸟类基因组研究计划在在Nature 在线发表题为Complexity of avian evolution revealed by family-level genomes的研究论文。 该研究覆盖了92%的现生鸟科代表物种，利用全基因组数据重新构建了现生鸟类系统发育树，建立了一套新的鸟类分类划分方案，改变了过去对鸟类演化历史的认识。 该研究利用基因间区数据集重构鸟类系统发育关系，将包含了约95%现生鸟类物种的新鸟类被重新梳理为四个主要的演化分支，分别是奇迹鸟类（火烈鸟总目）、鸽鸨类、陆鸟类和元素鸟类。其中 “元素鸟类”是本研究中新确定的类群，包含了麝雉目、夜鹰目、鹤形目等类群。新的鸟类生命之树解决了主要代表鸟类类群一直悬而未决的演化地位问题。研究对鸟类系统发育树进行了更精准的推断，也为新鸟类在白垩纪末大灭绝事件之后发生物种大爆发的假说提供证据支持。

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发布时间: 2024-04-10

29. Science | 与宿主的共同进化是杜鹃鸟寄生雏鸟物种变异的基础

李康音

2024年5月30日， 澳大利亚国立大学的研究人员在Science期刊发表了题为Coevolution with hosts underpins speciation in brood-parasitic cuckoos的文章。 相互作用的物种之间的共同进化被认为会增加生物多样性，但将微观进化过程与宏观进化模式联系起来的证据却很少。 研究人员利用二十年的行为学研究和历史 DNA 分析，揭示了与宿主的共同进化是雏寄生青铜鹃物种分化的基础。在宏观进化尺度上，研究人员发现与病毒性较弱的非寄生类群相比，病毒性较强的雏寄生类群具有更高的物种进化率，并且更有可能在共生关系中发生物种进化。 研究人员揭示了物种变异的微观进化过程： 宿主排斥布谷鸟雏鸟，这就选择了模仿布谷鸟雏鸟的形态。在杜鹃利用多种宿主的情况下，对模仿的选择推动了与宿主偏好相对应的遗传和表型分化，即使在同域中也是如此。该工作阐明了可能是最常见但特征不明显的生物多样化进化过程。

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发布时间: 2024-05-31

30. Nature | 横跨发育期、成年期和疾病期的人脑血管单细胞图谱

李康音

2024年7月10日，多伦多大学等机构的研究人员在Nature发表题为Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood and disease的文章。 广泛的脑部病变严重依赖于血管，而脑血管疾病是导致全球死亡的主要原因。该研究对来自 68 名人类胎儿和成年患者的 117 份样本中的 606380 个新鲜分离的内皮细胞、血管周围细胞和其他组织衍生细胞进行了单细胞 RNA 测序分析，从而构建了发育中的胎儿、成人对照组和患病人类脑血管的分子图谱。 研究人员发现了健康胎儿和成人大脑血管的广泛分子异质性，以及五种依赖血管的中枢神经系统（CNS）病变，包括脑肿瘤和脑血管畸形。研究人员在病变血管中发现了动静脉分化的改变、重新激活的胎儿以及保守的失调基因和通路。病理内皮细胞显示出中枢神经系统特异性的丧失，并显示出 MHC II 类分子的上调，这表明中枢神经系统内皮细胞具有非典型特征。细胞-细胞相互作用分析预测了大量内皮细胞-血管周围细胞配体-受体交叉作用，包括免疫相关和血管生成途径，从而揭示了内皮细胞在脑神经血管单元信号网络中的核心作用。该研究的单细胞脑图谱让人们深入了解发育中、成年/对照组和患病人类脑血管的分子结构和异质性，为今后的研究提供了有力的参考。

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发布时间: 2024-07-12

31. Nature | 自私冲突是RNA介导的亲代起源效应的基础

李康音

2024年3月6日，奥地利科学院分子生物技术研究所等机构的研究人员在Nature发表题为Selfish conflict underlies RNA-mediated parent-of-origin effects的文章。 基因组印记——母系和父系基因组的不等同——是许多植物和哺乳动物物种独立进化的关键过程。根据亲属关系理论，印记是相互冲突的选择力作用于差异表达的亲本等位基因的必然结果。然而，这些表观遗传差异最初是如何进化的，人们知之甚少。 该研究报告鉴定和分子解剖的父母的起源影响基因表达，可能有助于澄清这个基本问题。毒素解毒剂元素(TAs)是一种自私的元素，通过毒害非携带者而在群体中传播。在两个热带隐密线虫野生分离株的互交中，研究人员发现慢-1/生长-1 TA在父系遗传时特别失活。这种亲本起源效应源于piwi相互作用RNA (piRNA)宿主防御途径对慢-1毒素的转录抑制。这种抑制需要PIWI Argonaute和SET-32组蛋白甲基转移酶活性，并通过小RNA进行跨代遗传。值得注意的是，当母体遗传slow-1/ growth -1时，母体mRNA的翻译无关作用停止了slow-1的抑制。也就是说，加载到鸡蛋中的slow-1转录本——而不是slow-1蛋白——是抵消pirna介导的抑制所必需和充分的。 该研究结果表明，亲本起源效应可以通过piRNA途径的共同选择而进化，并阻碍需要性才能繁殖的自私基因的传播。

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发布时间: 2024-03-13

32. Science | 分散稳定了宿主-寄生系统耦合的生态和进化动态

李康音

2024年3月14日，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员在Science发表了题为Dispersal stabilizes coupled ecological and evolutionary dynamics in a host-parasitoid system的文章。 当生态和进化动力学在相似的时间尺度上发生时，由此产生的生态-进化动力学的持久性需要生态和进化的稳定性。这融合了生态学和进化生物学中的核心问题：物种如何共存，以及是什么维持了种群中的遗传多样性？ 在这项工作中，研究人员调查了一个宿主-寄生系统，其中豌豆蚜虫寄主快速进化出了对Aphidius ervi寄生者的抗性。野外数据和数学模拟表明，寄生蜂分散的异质性可以通过时间和空间产生对宿主的寄生介导选择的变化。实验显示了进化权衡加上适度的宿主在这种选择镶嵌体上的分散，如何导致宿主-寄生者共存并维持宿主抗性的遗传变异。该结果展示了分散如何稳定生态-进化动力学的生态和进化组成部分。

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发布时间: 2024-03-16

33. Genome Biology | 升级版RNA编辑技术：可以在灵长类非人灵长动物中实现有效的RNA编辑

李康音

本文内容转载自“生命科学前沿”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/f54OJVDV9vQPHFk42t5YHg 2023年10月23日，北京大学魏文胜和博雅基因袁鹏飞共同通讯在Genome Biology 在线发表题为Utilizing AAV-mediated LEAPER 2.0 for programmable RNA editing in non-human primates and nonsense mutation correction in humanized Hurler syndrome mice的研究论文，该研究展示了通过AAV介导的环状ADAR招募的RNA（arRNAs）递送在适用于治疗的剂量下，可以在灵长类非人灵长动物中实现有效的RNA编辑。 在感染后的4至13周内，AAV感染的细胞中的编辑效率可以达到约80％，即使在高剂量下也没有明显的毒性。此外，当AAV传递的循环arRNAs被系统地用于Hurler综合症人源化小鼠模型时，它能够精确纠正早期终止密码子，并在多个器官中恢复由Hurler致病基因编码的IDUA酶的功能。

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发布时间: 2023-12-04

34. Cell丨用合理设计的 R2 反转座子在哺乳动物细胞中进行全 RNA 介导的定向基因整合

李康音

2024年7月8日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作在Cell杂志以长文形式在线发表了题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因（>1.5 kb）高效精准的整合，最高效率超过60%，成功实现了全RNA介导的功能基因（DNA）在多种哺乳动物基因组的精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。 在该研究中，研究团队首先通过数据挖掘，全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性；通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系，成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统（来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组）。随后，研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分：R2蛋白质以及供体RNA，进行了系统性的功能探索与工程化改造，最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。 由于R2蛋白质可以通过mRNA表达，且供体RNA本身也是RNA，那么，en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入？为了探究这一点，研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA，并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示，en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因，且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能，意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送，这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现，使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外，研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性；同时，通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎，成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。 该研究的另一关键点在于，工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质？为了回答这一问题，研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法，发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性，大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时，结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验，研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的，可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。 综上，该研究基于自然界存在的R2逆转座系统，结合数据分析和工程化改造方法，成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术，首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势，未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是，R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。

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发布时间: 2024-07-12

35. Science | 恶性疟原虫有性发育的单细胞图谱

李康音

2024年5月3日，威康桑格研究所等机构的研究人员在Science发表题为A single cell atlas of sexual development in Plasmodium falciparum的文章。 疟原虫有性发育的决定是所有疟疾传播的基础。该研究描述了一个包含超过 37,000 个恶性疟原虫细胞在红细胞内无性和有性发育过程中的短读程和长读程单细胞转录组的丰富图谱。 研究人员利用该图集探索了有性发育过程中的转录模块和外显子使用情况，并将其扩展到从四个自然感染多种恶性疟原虫菌株的马里人身上收集的疟原虫。研究人员在单细胞水平上研究了这些野生菌株内部和之间的基因型和转录异质性，发现即使在同一宿主体内，不同菌株之间的表达也存在差异。 这些数据是疟疾细胞图谱互动数据资源的重要补充，有助于加深对传播阶段的生物学和多样性的理解。

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发布时间: 2024-05-09

36. Nature | 人肠道自免病类器官揭示IL-7自免病效应

李康音

2024年7月24日，斯坦福大学Calvin J. Kuo通讯在Nature发表题为A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease的文章，开发了一种新的人类自身免疫病类器官模型，揭示了IL-7在乳糜泻（CeD）中的作用，，为CeD背景下免疫系统和胃肠道之间的复杂相互作用提供了全面的视角。 该研究的结果围绕着气液界面（ALI）十二指肠类器官的使用，这些类器官来源于CeD患者的内镜活检。这些类器官与天然间充质和组织驻留免疫细胞一起保持上皮的完整性，为研究CeD的病理生理学提供了一个独特的平台。类器官保留了多种免疫细胞，包括T细胞、B细胞、浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞，并具有丰富的T细胞和B细胞受体。该研究中的一个关键观察结果是，醇溶蛋白（gliadin）肽（来源于膳食麸质并在CeD中引发免疫反应）选择性地诱导表达HLA-DQ2.5分子的类器官的上皮破坏。通过阻断主要组织相容性复合体II类（MHC-II）或NKG2C/D受体可以拮抗这一过程，突显了这些途径在疾病进展中的重要性。 此外，类器官对醇溶蛋白表现出强烈的免疫网络反应，淋巴和髓系亚群在产生抗转谷氨酰胺酶2（TG2）自身抗体的同时被激活。这一发现反映了CeD的临床表现，其中抗TG2抗体的存在是该疾病的标志。该研究还表明，IL-7是一种对T细胞存活、增殖和胸腺发育至关重要的细胞因子，在CeD的发病机制中起着关键作用。CeD类器官的功能研究表明，IL-7对产生上皮破坏不可或缺，可能是该疾病的关键介质。此外，与缓解期相比，活动性CeD患者活检中内源性IL-7的表达明显上调，在固有层间充质中观察到最高表达。 总之，该研究在理解CeD方面取得了重大进展，并强调了类器官技术在模拟自身免疫性疾病方面的潜力。类器官模型为剖析CeD的机制和识别潜在的治疗靶点提供了强有力的工具。IL-7作为该疾病关键参与者的发现为开发可以调节免疫反应和缓解CeD患者症状的治疗方法开辟了新的途径。

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发布时间: 2024-07-26

37. Cell 综述 | 多受体药物治疗肥胖

李康音

2024年7月25日，德克萨斯大学Philipp E. Scherer通讯在Cell发表了题为Transforming obesity: The advancement of multi-receptor drugs的综述，讨论了多受体治疗肥胖。 有效的抗肥胖药物之旅始于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现及其在葡萄糖稳态中的作用。GLP-1R激动剂迅速成为治疗2型糖尿病的主要药物，为胰岛素治疗提供了一种安全的替代方案，低血糖风险最小。这个成功为探索药物在体重管理方面的潜力铺平了道路：早期研究表明，适度减肥与血糖控制是相结合的。 在此基础上，研究人员深入研究了肠道激素多受体激动剂领域，该领域将GLP-1的作用与胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的作用相结合。这些多受体药物可以将体重减轻20%-30%，代表着肥胖治疗的重大飞跃，可能与减肥手术的有效性相媲美。通过靶向多种受体，这些药物利用GLP-1、胰高血糖素和GIP的互补药理学来增强减肥，改善血糖控制、脂肪肝和肾脏疾病，对心血管系统和脂肪组织具有有益作用。 然而，伴随着巨大的希望，需要仔细考虑潜在的副作用。单受体和多受体激动剂可能存在胃肠道不良反应等风险，可以通过策略性剂量滴定来缓解。挑战在于平衡减肥的好处和潜在的不良反应，确保治疗对患者既安全又有效。展望未来，治疗肥胖和T2D的多受体药物的发展仍在继续。GLP-1、GIP和胰高血糖素整合到单分子多角蛋白中，证明了在理解肠道激素在代谢调节中的复杂相互作用方面取得的进展。这些进步不仅为肥胖患者带来了希望，而且有可能重塑代谢性疾病管理的格局。 总之，多受体药物的出现标志着对抗肥胖的变革时代。通过针对多种代谢途径，这些疗法是解锁前所未有的减肥和改善肥胖及其并发症患者整体健康的关键。随着我们继续解开代谢调节的复杂性，随着多受体药物开发的每一个新突破，更健康的未来前景越来越光明。

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发布时间: 2024-07-30

38. Nature | 化学蛋白质组学发现WRN螺旋酶的共价变构抑制剂

李康音

2024年4月24日，美国Vividion Therapeutics的研究人员在Nature杂志发表了题为Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase的文章。 WRN螺旋酶是治疗微卫星不稳定（MSI）癌症的一个前景广阔的靶点，因为它在解决错配修复机制失效的细胞中积累的有害非规范DNA结构方面发挥着至关重要的作用。目前还没有直接针对人类 DNA 或 RNA 螺旋酶的获批药物，部分原因是开发针对这类蛋白的强效选择性化合物具有挑战性。 该研究介绍了通过化学蛋白质组学发现的处于临床阶段的 WRN 共价异位抑制剂 VVD-133214。这种化合物可选择性地与位于螺旋酶结构域区域的半胱氨酸（C727）结合，该区域在 DNA 解旋过程中会发生结构域间移动。VVD-133214 与核苷酸协同结合 WRN 蛋白，稳定了缺乏适当螺旋酶功能所需的动态灵活性的紧凑构象，导致 MSI-高（MSI-H）细胞（而非微卫星稳定细胞）出现广泛的双链 DNA 断裂、核肿胀和细胞死亡。该化合物在小鼠体内耐受性良好，在多个MSI-H结直肠癌细胞系和患者衍生异种移植模型中可导致肿瘤的显著消退。 该工作显示了一种抑制 WRN 功能的异构方法，它可以规避癌细胞中内源性 ATP 辅因子的竞争，并将 VVD-133214 定义为治疗 MSI-H 癌症患者的一种有前途的候选药物。

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发布时间: 2024-04-29

39. Nature | 脑星形胶质细胞存在免疫记忆

李康音

2024年3月20日，哈佛医学院Francisco J. Quintana通讯在Nature发表题为Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology的文章，对星形胶质细胞在神经疾病，特别是多发性硬化症（MS）发病机制中的作用提供了开创性的见解。这项研究鉴定了星形胶质细胞亚群的存在，其亚群特征是表观遗传记忆，这是一种超越初始刺激的细胞记忆形式。这些星形胶质细胞被称为“记忆星形胶质细胞”（memory astrocyte），在再刺激时表现出更强的促炎反应，类似于在适应性免疫中观察到的免疫记忆。 作者采用了单细胞RNA测序、染色质可及性测定和CRISPR-Cas9等来阐明潜在的机制。研究表明，代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）在控制星形胶质细胞表观遗传记忆中起着关键作用。ACLY能产生乙酰辅酶a，然后组蛋白乙酰转移酶p300利用这来改变染色质的可及性，从而影响基因表达。ACLY+p300+星形胶质细胞的含量在急性和慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中都显著升高。这些星形胶质细胞的基因失活可改善EAE，提示了其致病潜力。 作者使用FIND-seq进行进一步研究，确定了ACLY+p300+星形胶质细胞的一个独特亚群，这些亚群在EAE和MS病变中扩增。这些星形胶质细胞表现出与表观遗传记忆特征密切一致的转录谱，表明它们参与促进中枢神经系统炎症。最后，这一发现超越了小鼠模型，拓展到了人类星形胶质细胞。作者在刺激后观察到类似的促炎反应。多发性硬化症患者星形胶质细胞的单细胞RNA测序显示，慢性多发性痴呆症病变中ACLY+p300+星形胶质细胞发生了扩增，证实了这些发现与人类疾病的相关性。 总之，这些数据表明星形胶质细胞表观遗传记忆是MS和可能的其他神经系统疾病的中枢神经系统病理的关键因素。ACLY+p300+星形胶质细胞作为中枢神经系统炎症驱动因素的鉴定为治疗干预提供了一个新的靶点，有可能为治疗多发性硬化症和其他慢性神经疾病提供新的途径。

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发布时间: 2024-03-28

40. Cell | 结肠炎中的细胞生物地理学研究

李康音

2024年4月2日，波士顿儿童医院的研究人员在Cell上发表了题为Charting the cellular biogeography in colitis reveals fibroblast trajectories and coordinated spatial remodeling的文章。 本研究利用MERFISH技术分析了小鼠结肠中的135万个细胞、940个基因的表达谱，揭示了结肠炎和恢复过程中的细胞和空间重塑；确定了健康细胞群和炎症相关细胞群的多样性，绘制了它们的空间组织，并揭示了它们在炎症中的极化或招募，炎症相关成纤维细胞（IAF）反应比预期更加多样化；基于细胞群的空间组织特点，定义了25个细胞邻域（neighborhood），并揭示了这些邻域在肠道炎症不同阶段的进展性演变，这种组织重塑一定程度上是由多种IAF定义的，它们具有独特的表达谱、空间定位、细胞间互作和健康成纤维细胞起源；在人类溃疡性结肠炎中发现了类似的特征，表明这些过程在人类中可能是保守的。

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发布时间: 2024-04-03

41. Cell | 单分子成像揭示后生动物中双向复制起始的机制

李康音

2024年6月11日，斯坦福大学医学院的研究人员在Cell 上发表了题为Single-molecule imaging reveals the mechanism of bidirectional replication initiation in metazoa的文章。 后生动物基因组从数千个复制起点双向复制。复制起始需要在每个起点组装和激活两个CMG解旋酶 (Cdc45 Mcm2-7 gins)。这需要几个复制触发因子 (包括TopBP1，RecQL4和DONSON)，其确切作用仍在争论中。两个解旋酶如何在每个原点正确组装和激活是一个长期存在的问题。 通过实时可视化GINS，Cdc45，topp1，RecQL4和DONSON的募集，研究人员发现复制启动是令人惊讶的动态。首先，TopBP1瞬时结合到起点并在DNA合成开始之前解离。其次，两个Cdc45被一起募集，即使单独的Cdc45不能二聚化。接下来，两个拷贝的DONSON和两个GINS同时到达原点，完成了两个CMG解旋酶的组装。最后，RecQL4被招募到CMG DONSON CMG复合物中，并通过其ATPase活性促进DONSON解离和CMG激活。

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发布时间: 2024-06-15

42. 肌动蛋白丝的自由末端和加帽末端结构

郭文姣

2023年5月25日，宾夕法尼亚大学的研究团队在Science上发表了题为”Structures of the free and capped ends of the actin filament“的研究论文。 肌动蛋白丝（F-actin）的末端是生长与收缩的位点，也是阻断亚基交换的加帽蛋白的靶点。该研究描述了F-actin自由末端与加帽末端的冷冻电镜结构。自由倒钩端的亚基采用“扁平”的F-actin构象，CapZ与倒钩端的结合产生了微小的变化，而自由尖端的亚基则采用“扭转”单体肌动蛋白（G-action）构象。结果揭示了F-action中部和末端的结构差异，以及这些差异调控亚基附加、解离、加帽以及与末端结合蛋白互作的各种机制。

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发布时间: 2023-09-28

43. Nature | 单分子测序揭示的 DNA 错配和损伤模式

李康音

2024年6月12日，纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为DNA mismatch and damage patterns revealed by single-molecule sequencing的文章。 在人的一生中，突变会在每个细胞的基因组中累积，导致癌症和其他疾病。大多数突变开始时是 DNA 双链中一条链上的核苷酸错配或损伤，如果未修复或修复不当，就会变成双链突变。然而，目前的 DNA 测序技术无法准确分辨这些最初的单链事件。 该研究开发了一种单分子长读数测序方法（发夹双链增强保真测序（HiDEF-seq）），它能以单分子的保真度检测存在于一条或两条 DNA 链中的碱基置换。HiDEF-seq 还能以单分子保真度检测胞嘧啶脱氨--一种常见的 DNA 损伤类型。研究人员分析了来自不同组织的 134 个样本，包括来自癌症易感综合征患者的样本，并从中得出了单链错配和损伤特征。研究人员发现这些单链特征与已知的双链突变特征之间存在对应关系，从而确定了起始病变的身份。与只缺乏聚合酶校对功能的样本相比，同时缺乏错配修复和复制聚合酶校对功能的肿瘤显示出不同的单链错配模式。研究人员还确定了 APOBEC3A 的单链损伤特征。 在线粒体基因组中，该研究结果支持主要发生在复制过程中的突变机制。由于 DNA 双链突变只是突变过程的终点，研究人员以单分子分辨率检测单链启动事件的方法将有助于研究突变是如何在各种情况下产生的，尤其是在癌症和老化过程中。

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发布时间: 2024-06-15

44. Nature | 合成逆转序列揭示基因组的默认状态

李康音

2024年3月6日，纽约大学的研究人员在Nature发表题为Synthetic reversed sequences reveal default genomic states的文章。 这篇论文研究了在不同物种中广泛存在的转录活动，以及这些基因组活动是选择效应还是“噪音”的结果。为了理解广泛的转录活动是否具有生物学意义，研究人员在酿酒酵母和小鼠的基因组中引入了一个合成的101 kb基因座，并对基因组活动进行了表征。该基因座是通过将人类HPRT1序列反向插入，包括其侧翼区域，从而保留了自然序列的基本特征，但消除了进化过程中形成的编码或调控信息。 研究人员观察到在酵母中，反向插入和原始HPRT1基因座都表现出广泛的活性，尽管缺乏进化形成的酵母启动子。相比之下，在小鼠胚胎干细胞中，反向插入基因座完全没有活性，而且显示出抑制性染色质标记。去除CpG二核苷酸的变异型基因座缓解了抑制性标记，然而，这种变异型基因座也是转录不活跃的。这些结果显示，缺乏编码信息的合成基因组序列在酵母中是活跃的，但在小鼠胚胎干细胞中是不活跃的。这与这两种不同的真核细胞类型之间的“默认基因组状态”存在重大差异，对于理解广泛的转录、基因信息的水平传递以及新基因的诞生具有重要意义。

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发布时间: 2024-03-13

45. Nature | TMEFF1是大脑神经元抗HSV的固有机制

李康音

2024年7月24日，奥胡斯大学Sren R Paludan、上海交通大学蔡宇伽共同通讯在Nature发表题为TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus的文章，将TMEFF1确定为单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的神经元特异性限制因子（RF），能抵抗HSV-1导致的单纯疱疹脑炎（HSE）。这一发现揭示了中枢神经系统（CNS）防御病毒入侵的复杂机制，可能为新的治疗策略铺平了道路。 该研究采用全基因组CRISPR筛选揭示了TMEFF1作为HSV-1 RF的作用。TMEFF1在中枢神经系统的神经元中有独特的表达，并且独立于I型干扰素（IFN）系统运作。研究人员发现，人类干细胞来源神经元中TMEFF1的清除导致HSV-1感染后病毒复制增加和神经元死亡，突显了其在限制病毒在大脑中传播方面的关键作用。进一步的研究表明，TMEFF1在病毒进入水平上起作用，通过与nectin-1和非肌肉肌球蛋白重链IIA和IIB相互作用阻断HSV-1复制周期：这些蛋白质分别是病毒细胞结合和融合过程中不可或缺的一部分。值得注意的是，Tmeff1-/-小鼠在大脑中对HSV-1感染表现出更高的易感性，但在外周组织中没有，突显了Tmeff1保护作用的神经元特异性。 TMEFF1的神经元特异性作用表明，它可能是中枢神经系统内在抗病毒防御的关键组成部分，在不引发炎症的情况下，为病毒复制提供直接屏障。鉴于大脑容易受到过度炎症反应的影响，这一点尤其重要，可以避免炎症导致的严重神经损伤。该研究的结果也与之前关于HSE患者I型IFN-非依赖性抗病毒机制遗传缺陷的报道相一致，表明TMEFF1可能在维持病毒控制和中枢神经系统免疫介导的组织损伤之间的微妙平衡方面发挥关键作用。 总之，TMEFF1作为神经元特异性HSV-1 RF的发现强调了中枢神经系统内在抗病毒防御的重要性，并为开发靶向治疗来对抗大脑病毒感染开辟了新途径。

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发布时间: 2024-07-26

46. Cell | 培养的人体肠道真菌基因组简编描述了肠道真菌生物群的特征及其与常见疾病的相关性

李康音

2024年5月21日，大连医科大学马晓驰、王超、中国科学院上海药物研究所果德安、法国洛林大学Francis Martin等在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases 的研究论文。 肠道真菌是人体健康的重要组成部分，但由于缺乏参考基因组，其功能和代谢潜力尚未得到充分阐明。为了填补这一空白，该研究提出了“可培养肠道真菌”（CGF）目录，其中包括从健康个体粪便中提取的760个真菌基因组。涵盖了48个科和206个物种，其中69种是之前未被识别的真菌物种。该研究还探索了这些CGF物种的功能和代谢特性，并利用该目录分析了来自中国和非中国人群的逾1.1万份粪便宏基因组，以构建肠道微生态的系统发育图谱。 此外，该研究还识别出肠道微生态中与常见疾病相关的显著变化，并通过动物实验验证了真菌标志物与炎症性肠病（IBD）之间的关联。这些资源和发现极大地丰富了我们对人类肠道微生态的生物学多样性和疾病相关性的理解。

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发布时间: 2024-05-26

47. Science | 干细胞状态在皮肤鳞状细胞癌的多阶段发展中趋于一致

李康音

2024年5月31日，加州大学旧金山分校等机构的研究人员在Science期刊发表了题为Stem-cell states converge in multistage cutaneous squamous cell carcinoma development的文章。 干细胞对细胞异质性、品系可塑性和耐药性起着至关重要的作用。 研究人员从数百个小鼠组织样本（包括正常组织和肿瘤组织）中创建了基因表达网络，并将其与系谱追踪和单细胞 RNA-seq 整合在一起，以确定恶性肿瘤前期细胞中表达系谱可塑性和耐药性标记的细胞状态的趋同性。其中两种代表多系可塑性或增殖的细胞状态成反比，表明两者之间存在相互排斥的关系。用化疗治疗体内癌细胞可抑制增殖状态并激活多系可塑性，而抑制分化则可抑制可塑性并增强对细胞周期抑制剂的反应。 对这一细胞状态转换点的操纵可能为癌症治疗提供潜在的组合靶点。

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发布时间: 2024-05-31

48. Nature | 对胶囊多糖分泌的分子认识

李康音

2024年4月3日，弗吉尼亚大学医学院的研究人员在Nature发表题为Molecular insights into capsular polysaccharide secretion的文章。 囊状多糖（CPSs）可强化许多共生细菌和致病细菌的细胞边界。通过依赖 ABC 转运体的生物合成途径，CPS 在细胞内合成在脂质锚上，并通过与 KpsE 和 KpsD亚基相关的 KpsMT ABC 转运体分泌到细胞外膜。 该研究利用结构和功能研究揭示了革兰氏阴性细菌分泌 CPS 的关键步骤。研究人员发现 KpsMT 具有广泛的底物特异性，足以使 CPS 跨细菌内膜转运，研究人员还利用超分辨率荧光显微镜确定了 CPS 的细胞表面组织和定位。对 KpsMT-KpsE 复合物在六种不同状态下的冷冻电镜分析表明了 KpsE 包被的 ABC 转运体、KpsMT 在 ATP 水解过程中的刚体构象重排以及在膜暴露的电阳性峡谷内对糖脂的识别。体内 CPS 分泌试验强调了峡谷内基本残基的功能重要性。综合上述分析，该研究提出了一个 ABC 转运体分泌 CPS 的分子模型。

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发布时间: 2024-04-10

49. Cell | 基于结构精准设计有效改善心血管疾病的Apelin受体完全信号选择性调节剂

李康音

2024年2月29日，浙江大学医学院、良渚实验室张岩教授课题组联合北京大学基础医学院张岩教授课题组合作在Cell上发表了题为Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator的研究论文。 Apelin受体（APLNR）是A类G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，调节多种生理病理过程，包括体液稳态、焦虑和抑郁、心血管以及代谢性疾病。Apelin是APLNR的内源性配体，可同时激活APLNR下游的G蛋白和β-arrestin信号通路，在心血管系统功能调节中发挥着关键作用。 该项研究通过解析APLNR与平衡激动剂和部分G蛋白偏向性激动剂的识别特征，揭示了APLNR偏向性信号转导的分子机制和结构基础，进而理性设计了具有绝对G蛋白信号选择性的APLNR激动剂WN353与WN561。其中，研究团队检测发现：相比于已有活性分子，WN561对心肌肥厚表现出良好治疗效果，并且能够显著降低潜在不良反应，为靶向APLNR的改善心血管疾病的药物开发提供了全新策略和物质基础。

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发布时间: 2024-03-13

50. Cell | 细菌胞外多糖屏蔽神经元TLR4以达成免疫逃逸

李康音

2024年3月21日，卡尔加里大学的研究人员在Cell发表题为Biofilm exopolysaccharides alter sensory-neuron-mediated sickness during lung infection的文章，探讨了生物膜相关的胞外多糖类（exopolysaccharide, EPS）在调节呼吸道感染期间的疾病行为中的作用。作者发现了细菌生物膜、宿主感觉神经元和中枢神经系统之间复杂的相互作用，揭示了一种新的机制，通过这种机制，产生生物膜的病原体可以在宿主中达成免疫逃逸。 研究人员利用一种基因组工程铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）菌株，在小鼠肺部感染模型中比较产生EPS和不产生EPS的细菌对疾病行为的影响。他们发现，EPS阴性的铜绿假单胞菌和毒力大肠杆菌（E.coli）感染会导致严重的疾病、行为改变、炎症和体温过低，这是由肺TRPV1+感觉神经元中脂多糖（LPS）的TLR4检测介导的。相反，产生EPS的生物膜病原体能够避免引发导致疾病的肺脑感觉神经元反应。 这项研究强调了感觉神经元在检测微生物信号并将其传输到中枢神经系统中的重要性。具体而言，研究人员确定TRPV1+感觉神经元是肺炎期间疾病行为的介质，将这些神经元与下丘脑的室旁核（PVN）联系起来，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元负责疾病行为和体温过低。 这项研究还揭示了EPS对疾病行为的不同影响，其机制上取决于TLR4。TLR4是LPS检测的关键受体，当感觉神经元中不存在TLR4时，疾病症状减轻，这表明EPS的作用是掩盖LPS不被TLR4检测到，从而抑制宿主的疾病反应。此外，研究人员探索了感觉神经元在大肠杆菌引起的严重肺炎中的作用，发现神经元TLR4对疾病和结果至关重要。这一发现强调了靶向感觉神经元在严重肺炎期间缓解疾病行为和改善临床结果的潜在治疗价值。 总的来说，这项研究为感觉神经元参与肺部感染期间疾病行为的调节提供了令人信服的证据，深入了解了产生生物膜的病原体逃避宿主免疫防御的机制，并指出了呼吸道感染管理的潜在治疗靶点。

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发布时间: 2024-03-28

51. Nature | 揭示跨外显子转化为跨内含子剪接体分子机制

李康音

2024年5月22日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室张祯威研究员与德国马克思普朗克多学科交叉所Holger Stark，Reinhard Lührmann课题组合作在Nature上在线发表了题为Structural insights into the cross-exon to cross-intron spliceosome switch的研究成果，揭示了跨外显子剪接体转化为跨内含子剪接体的具体分子机制，并提出了全新的人类剪接体组装模型，挑战了基于酵母研究的经典认知。 该研究首先纯化了跨外显子组装的剪接体，并通过单颗粒冷冻电镜手段揭示了其三维结构。研究者发现跨外显子组装的剪接体停留在了包含所有5个snRNP的pre-B复合体阶段。该复合体除了U1snRNP的位置不同以外，其中的U2-tri-snRNP部分与先前发表的跨内含子组装的pre-B复合体相似。通过外源引入包含5端剪接位点的低聚核苷酸（5'ss oligo），该跨外显子pre-B复合体可被转化为类似跨内含子的B复合体（B-like 复合体），再次证明跨外显子和跨内含子和组装的pre-B复合体在结构和功能上具有相似性。基于这一发现，作者在体外重构了pre-B到B-like复合体的中间状态，并通过单颗粒冷冻电镜手段揭示这些中间状态的三维结构。这五个全新的剪接体中间状态完整揭示了由跨外显子pre-B复合体转变为跨内含子B复合体的分子过程。 出乎意料的是，在研究过程中，研究人员发现跨外显子组装的pre-B复合体可以形成前所未见的二聚化状态，且在二聚化剪接体中，每个pre-B复合体可以与另一个pre-B复合体的U1 snRNP相结合，并通过依赖ATP的方式，稳定结合彼此的5端剪接位点（5' splice site, 5'ss）。该结果表明了在跨外显子到跨内含子转变过程中，pre-B复合体中的tri-snRNP可以直接和一个结合5’ss的U1snRNP互作，并转化为跨内含子剪接体。 基于此，研究者提出了全新的人类剪接体组装模型。首先，外显子序列招募SR蛋白并促进外显子两端U2和U1 snRNP的结合，形成跨外显子复合体。随后tri-snRNP被招募到U2 snRNP，形成跨外显子pre-B复合体。该复合体具有完整组装的U2-tri-snRNP部分，并准备结合U1 snRNP。而剪接产物取决于随后被tri-snRNP结合的U1 snRNP。1. 若内含子5‘端的U1 snRNP被结合，跨外显子复合体转变为跨内含子复合体，移除内含子介导经典剪接；2. 若更为上游外显子的U1 snRNP被结合，跨外显子复合体转变为跨内含子复合体，并跳过中间的外显子；3. 若下游的U1 snRNP被结合则介导反向剪接，形成环状RNA （circRNA）；4. 若来自另一个转录本的U1 snRNP被结合，则介导反式剪接 （trans-splicing）。 总之，该研究提出全新的人类剪接体组装模型将经典剪接、可变剪接、反向剪接、反式剪接这些看似不相关且复杂的剪接调控机制统一到了同一框架下，为研究pre-mRNA剪接调控研究提供了新的范式。

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发布时间: 2024-05-26

52. 开发下一代RNA药物，新科诺奖得主魏斯曼创立新公司，已完成2.7亿美元A轮融资

李康音

2023年10月2日，诺贝尔奖生理学或医学奖授予了mRNA技术的两位奠基人——Katalin Karikó、Drew Weissman。以表彰他们发现了核苷碱基修饰，从而开发出了有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19。他们二人的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19至关重要。他们的开创性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，他们在现代人类健康面临最大威胁之一的时期，为前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。 而就在去年，Drew Weissman 与张元豪等人创立了一家名为名为 Orbital Therapeutics 的公司。2023年4月，该公司宣布完成了高达2.7亿美元的A轮融资，用于RNA工具和下一代RNA药物的研发，同时还引入了两位新高管——Niru Subramanian 和 Jonathan Piazza，将分别担任首席运营官和首席财务官。在经历了2020、2021连续两年创纪录融资盛况后，2022年生物技术领域融资金额下降明显，动荡的市场冲击了生物技术的方方面面，导致相关公司上市前景黯淡、并购活动稀少、风险投资也出现明显回落。而 Orbital 公司联合创始人兼首席执行官 Giuseppe Ciaramella 博士表示，RNA确实有机会成为一种颠覆性工具，对于真正优质的项目，市场仍然有意愿支持这些想法。Orbital 公司此次2.7亿美元的巨额A轮融资也是今年上半年生物技术领域最大规模的融资金额，由 Arch Venture Partners 领投。 尽管市场环境充满挑战，但 Giuseppe Ciaramella 博士认为，Orbital 之所以能与投资者产生共鸣，是因为它拥有的RNA工具和技术，以及这家生物技术公司吸引来的团队成员。 2022年，Giuseppe Ciaramella  与许多其他杰出的联合创始人，包括斯坦福大学张元豪教授、mRNA疫苗先驱 Drew Weissman 教授等人，一起成立了这家年轻的生物技术公司，还包括 John Maraganore 博士，他是RNAi疗法巨头 Alnylam 公司的前创始首席执行官，现任 Orbital 公司董事长。Giuseppe Ciaramella 博士还是碱基编辑公司 Beam Therapeutics 的现任总裁，他此前在辉瑞、阿斯利康、勃林格殷格翰等大型制药公司积累了丰富的经验。还曾在 Moderna 公司担任传染病部门首席科学官，在开发首批用于人类的mRNA疫苗方面发挥了关键作用，这些疫苗最终导致Moderna开发出了mRNA新冠疫苗。 而现在，Giuseppe Ciaramella 希望 Orbital 公司能像当初 Moderna 一样，做类似的事情，释放RNA作为药物的全部潜力，实现改善全球健康的崇高目标，Orbital 公司正在建立一个新型平台，包括现有的和新兴的RNA技术、递送方法和自动化技术，目的是开发一种药物组合，提高RNA耐久性，将RNA扩大递送到更多的细胞类型和组织中。Giuseppe Ciaramella 表示，我们基本上已经收集了目前已知的RNA药物的最广泛的工具箱（之一），这一工具箱包括线性RNA、环状RNA和脂质纳米颗粒（LNP）。其中环状RNA技术授权自联合创始人张元豪（Howard Chang）所在的斯坦福大学。 目前，Orbital 公司的具体研究方向还不得而知，只知道他们有三个战略方向：下一代疫苗、免疫调节疗法、蛋白质替代疗法。2.7亿美元的A轮融资将用于进一步的平台开发、研究、加速项目和公司建设。 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/k2l-vv3jgFwSuez3U3nJjw

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发布时间: 2023-12-04

53. Cell | I型干扰素反应性小胶质细胞塑造皮层发育和行为

李康音

2024年3月14日，加州大学旧金山分校的研究人员在Cell发表了题为Type-I-interferon-responsive microglia shape cortical development and behavior的文章。 Microglia 是大脑驻留的巨噬细胞，它们塑造神经回路的发育，并与神经发育疾病有关。已经定义了多种微胶质细胞的转录状态，但它们的功能意义尚不清楚。 该研究确定了在发育中的体感觉皮层（出生后第5天）中对 I 型干扰素（IFN-I）有响应的微胶质细胞状态，这些细胞积极地吞噬整个神经元。在部分胡须剥夺诱导的皮层重塑期间，这一群体扩张。全局或特定于微胶质细胞的 IFN-I 受体的丧失导致具有吞噬溶酶体功能障碍的微胶质细胞，以及核 DNA 损伤的神经元积累。IFN-I 功能增益增加了小鼠和斑马鱼中微胶质细胞对神经元的吞噬，并限制了 DNA 损伤神经元的积累。最后，IFN-I 缺陷导致皮层兴奋性神经元过多和触觉过敏。 这些数据定义了在大脑发育的关键时期内吞噬神经元的微胶质细胞的作用，并揭示了大脑中一个典型抗病毒信号通路的稳态功能。

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发布时间: 2024-03-16

54. Science | 完全组装的次要剪接体与U12型内含子结合的结构基础

李康音

2024年3月14日，西湖大学特聘研究员万蕊雪、讲席教授施一公课题组合作在Science发表题为Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome的科研论文。 该研究首次报道了完全组装的次要剪接体的高分辨率三维结构，展示了在U12型内含子上组装过程的关键构象——预催化剪接体前体（precursor pre-catalytic spliceosome，定义为“pre-B复合物”），解析并鉴定了56个蛋白和6种RNA（pre-mRNA和5种snRNA），整体分辨率高达3.3埃。 该结构第一次展示了组成次要剪接体的全部5种snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac和U5 snRNP），揭示了次要剪接体在组装过程中对U12型内含子上5’剪接位点识别的分子机理，解决了剪接体激活过程中5’剪接位点如何逐步进入活性位点的重要问题；通过与主要剪接体的结构比较分析了U2型和U12型内含子识别的结构基础，首次从分子层面提出了主要、次要剪接体如何区分剪接位点并正确完成组装的模型。

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发布时间: 2024-03-16

55. 2023年中国重大科学、技术、工程进展

李康音

2024年1月9日，《科技导报》本着分门别类、本刊推荐、专家遴选、宁缺毋滥、叙述事实的原则，从国内外重要科技期刊和科技新闻媒体所报道的中国科技成果中，按科学、技术、工程3个类别，由《科技导报》编辑部遴选、推荐候选条目，经《科技导报》编委、审稿人等专家通信评选，推选出2023年中国重大科学、技术和工程进展各10项，按成果发布时间排序，其中生物资源相关如下： 重大科学进展 揭示现代类型海洋生态系统演进过程 在约2.5亿年前的生物大灭绝中，海洋中超过80%的物种灭绝，同时促使海洋生态系统从古生代类型向现代类型转变。中国地质大学（武汉）宋海军团队基于在贵阳市周边发现的特异埋藏化石库，证明也许在大灭绝后仅百万年，海洋生态系统就已经恢复了生机。该发现为理解最大规模灭绝之后的生命恢复速度和模式提供了新的认识。 发现主效耐碱基因可使谷物增产约20％ 识别或设计耐盐碱的作物是解决全球变暖导致的粮食环境紧张的当务之急。中国科学院遗传与发育生物学研究所谢旗团队以耐盐碱作物高粱为材料，首次发现主效耐碱基因AT1及其作用机制。大田实验证明该基因可显著提升高粱、水稻、小麦、玉米和谷子等作物在盐碱地上的产量，在改良盐碱地综合利用中具有重大应用前景。 揭示灵长类动物演化之谜 非人灵长类是研究人类复杂性状起源与进化的关键类群，但目前灵长类动物遗传信息解析进展缓慢。中国科学院昆明动物研究所研究团队厘清了灵长类动物的系统发育关系，揭示了不同灵长类动物的遗传多样性特征和进化历史，解析了灵长类动物大脑、体型、骨骼、感官、食性等复杂性状进化的遗传机制等。本研究对未来生物医学研究和灵长类动物遗传资源的开发、利用和保护研究具有十分重要的意义。 发现双壳类动物铰链内生物矿物硬组织的耐疲劳机制 通过对生物材料微观结构的细致观察和深入研究，可以发现多级有序结构对材料宏观性能的提升能起到至关重要的作用。中国科学技术大学俞书宏和吴恒安团队成功揭示了双壳纲褶纹冠蚌铰链内的可变形生物矿物硬组织的耐疲劳机制，提出了一种多尺度结构设计与成分固有特性相结合的耐疲劳设计新策略，为未来耐疲劳结构材料的合理创制发展提供了新的见解。 系列研究揭示人类衰老机制 衰老是人类慢性疾病的重要危险因素，细胞衰老是机体衰老及衰老相关疾病发生发展的主要驱动因素之一。中国科学院动物研究所刘光慧团队利通过系列研究，首次系统性揭示了衰老诱导的机制，为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了新理论依据，为衰老的科学评估和预警以及年龄相关疾病的防治提供了重要线索和思路，对于转化医学应用和积极应对人口老龄化意义重大。 破解生态修复的“梦境”之困 植被修复通常是退化生态系统修复的关键，对通过开展生态系统修复促进生态文明建设和全球可持续发展目标的实现具有重要意义。复旦大学贺强团队阐明了动物下行效应在植被恢复中的关键作用及气候等调控因素，为何时、何地、如何管理下行效应以提高植被恢复的成效提供了新见解，为破解生态修复的“梦境”之困提供了新思路。 重大技术进展 实现用于通用DNA计算的可编程门阵列 上海交通大学化学化工学院樊春海等团队合作突破了DNA分子计算在电路规模和电路深度的瓶颈，实现了支持通用性数字计算的DNA可编程门阵列，可通过分子指令编程的方式发展通用数字DNA计算，实现了无衰减大规模液相分子电路的构建。 培育全球首例“嵌合体”猴 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘真等研究组合作培育出世界上首只高比例胚胎干细胞“嵌合猴”。该研究是灵长类多能干细胞多能性研究的一个重要突破，为干细胞多能性研究提供了一个重要平台，也为后续利用干细胞建立疾病猴模型等打下重要基础。

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发布时间: 2024-01-18

56. 向烨课题组研究揭示丝状噬菌体组装新机制

郭文姣

2023年9月5日，清华大学医学院长聘副教授，北京生物结构前沿研究中心研究员，山西医科大学-清华大学前沿医学研究中心研究员向烨课题组在《自然-通讯》（Nature communications）杂志在线发表了题为"Cryo-EM structure of a bacteriophage M13 mini variant"（噬菌体 M13迷你变异体的冷冻电镜结构）的研究论文，报道了噬菌体M13一个迷你粒子的衣壳及内部ssDNA基因组结构，该研究提供了丝状噬菌体组装的全新分子机制。 为了确定M13迷你噬菌体内部 ssDNA 基因组的结构，研究使用非对称重构方法对衣壳内部ssDNA进行结构分析，发现ssDNA具有右手双螺旋结构。通过比较螺旋参数，M13迷你噬菌体内部 ssDNA 基因组的螺旋结构与A型dsDNA类似。这是研究者首次直接观测到丝状噬菌体环状ssDNA结构。进一步分析发现衣壳内表面带正电荷残基的非对称构象对于稳定内部ssDNA结构起到关键作用。 编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/FRvMw1J0tUk32CFbJOnSwA

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发布时间: 2023-09-28

57. bHLH转录因子与组蛋白在DNA通路上的合作

郭文姣

    2023年7月5日，来自瑞士弗雷德里希米歇尔生物医学研究所Nicolas H. Thom?团队研究了两种结构不同的bHLH蛋白，即原癌基因MYC-MAX和昼夜节律转录因子CLOCK-BMAL1，如何与染色质化的E-box结合，研究成果以“Cooperation between bHLH transcription factors and histones for DNA access”为题发表在Nature上。     这两个转录因子优先结合于靠近核小体入口-出口位点附近的E-box。利用改造或天然核小体序列的结构研究表明，MYC-MAX或CLOCK-BMAL1会触发DNA从组蛋白中释放出来以获取接触机会。CLOCK-BMAL1的Per-Arnt-Sim（PAS）二聚化结构域与H2A-H2B酸性斑块顶部的组蛋白八聚体相互作用。串联E-box在内源性DNA序列上的结合通过两个CLOCK-BMAL1单体与组蛋白之间的直接相互作用进行，对昼夜节律循环非常重要。在内部E-box上，MYC-MAX的亮氨酸拉链区域也可以与H2B和H3组蛋白相互作用，并且其结合受到核小体其他位置的OCT4的间接增强作用。核小体上E-box的位置和bHLH二聚化结构域的类型共同决定了与组蛋白的接触、亲和力以及与其他与核小体结合的因子之间的竞争和合作程度。 编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/XUPEcCVzrB3eiMrCRUTMKw

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发布时间: 2023-09-28

58. Nature | 古代基因组揭示了奇琴伊察的仪式生活

李康音

2024年6月12日，马克斯-普朗克进化人类学研究所等机构的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Ancient genomes reveal insights into ritual life at Chichén Itzá的文章。 位于墨西哥尤卡坦半岛的奇琴伊察古城是古典晚期和古典末期(公元600-1000年)最大和最有影响力的玛雅人定居点之一，它仍然是中美洲研究最深入的考古遗址之一。然而，关于其仪式空间的社会和文化用途，以及其人口与其他中美洲群体的遗传联系，许多问题仍未得到解答。 该研究展示了从64个亚成年个体中获得的全基因组数据，这些个体可追溯到公元500-900年左右，这些个体是在奇琴伊察仪式中心的神圣天然井(天坑)附近的一个地下集体埋葬中发现的。遗传分析表明，所分析的个体均为雄性，有几个个体亲缘关系密切，包括两对同卵双胞胎。双胞胎在玛雅和更广泛的中美洲神话中占有重要地位，他们体现了神和英雄之间的二元性(5)，但直到现在，他们还没有在古玛雅的殡葬背景中被确认。与该地区现代人的遗传比较表明，除了与人类免疫有关的某些遗传位点，包括人类白细胞抗原复合物，与奇琴伊察古代居民的遗传具有连续性外，这表明由于殖民时期传入该地区的传染病而产生的适应信号。

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发布时间: 2024-06-15

59. Nature | 隐孢子虫生命周期的转录控制

李康音

2024年5月29日，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Transcriptional control of the Cryptosporidium life cycle的文章。 隐孢子虫寄生虫是幼儿腹泻病的主要病原体，也是慢性营养不良的原因和后果。目前还没有疫苗，治疗方法也很有限。寄生虫会感染肠细胞，并在其中进行无性和有性复制，这两种复制对持续感染和传播都至关重要。然而，它们的分子机制在很大程度上仍不清楚。 该研究利用单细胞 RNA 测序揭示了副隐孢子虫在培养物和感染动物体内整个生命周期的基因表达程序。与流行的模式不同，研究人员发现细胞内只有三个阶段：无性I型子囊虫、雄性配子虫和雌性配子虫。研究人员揭示了在每个阶段组件组装的高度组织化程序。通过剖析潜在的调控网络，研究人员发现转录因子Myb-M是雄性命运的最早决定因素，而这种生物缺乏遗传性别的决定。该因子的条件表达可推翻发育程序并诱导广泛的雄性，而条件缺失则会导致雄性发育夭折。这两种情况都会对感染产生深远影响。现在，大量阶段特异性基因为了解、设计和破坏寄生虫的性别和生命周期进程提供了机会，从而推动了疫苗和治疗方法的开发。

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发布时间: 2024-05-31

60. Nature丨中国人群肝癌全基因组变异及演化特征

李康音

2024年2月14日，海军军医大学王红阳院士/陈磊研究员课题组联合北京大学生物医学前沿创新中心/北京未来基因诊断高精尖创新中心白凡教授课题组、杜克-新加坡国立大学医学院Steven G. Rozen教授课题组以及福建和瑞基因吴琳博士团队合作在Nature在线发表了题为 Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas 的最新研究成果。该研究完成了中国人群肝细胞癌全基因组深度特征分析（Chinese Liver Cancer Atlas, CLCA）。 该研究对494例来自中国不同地区的肝细胞癌患者肿瘤组织进行了高深度的全基因组测序（平均120x），深入分析了编码区和非编码区的驱动基因、突变印记、拷贝数变异、聚集式变异事件（clustered alteration：chromothripsis, chromoplexy和kataegis）、染色体外环状DNA（extrachromosomal circular DNA, ecDNA）以及突变演进规律等特征，揭示了以HBV相关肝细胞癌为主的全基因组变异景观，为深入理解中国人群肝细胞癌的演进机理提供了重要的线索。

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发布时间: 2024-02-20

61. Cell | 扩增编辑可实现从短序列到兆碱基和染色体规模的高效、精确 DNA 复制

李康音

2024年6月26日，武汉大学医学研究院、中南医院医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学中心殷昊教授课题组在Cell期刊发表题为Amplification editing enables efficient and precise duplication of DNA from short sequence to megabase and chromosomal scale的研究性论文。该研究研发了一种名为Amplification Editing（AE）的方法，以可编程的方式精确高效地复制从小片段到包含特定染色体大部分区域的基因组序列，是一种高效精确的基因组结构编辑工具，将精准复制的范围从单个基因位点扩展到染色体层面。 首先，研究人员在11个细胞系的多个位点进行了验证。在AE复制长度和效率方面，当复制的DNA长度为20 bp至8 Kb时，AE可进行多次复制，形成串联重复序列。当复制长度为1 Mb时，AE的编辑效率最高达73.0%；复制长度为100 Mb（接近染色体的平均长度）时，效率达到3.4%。通过原位荧光杂交、核型分析、全基因组测序等实验，可以直接观察到染色体区域的复制。在AE编辑的精准度方面，连接处的二代测序和全长的三代测序数据显示，indels均低于1%。其次，研究人员利用AE精准修正了绿色荧光蛋白序列和实现miRNA的内源性过表达。同时，在髓性白血病细胞系K562中建立的α地中海贫血模型，并测试了AE的效果，实现了HBA基因的mRNA水平的提高和 α/γ-珠蛋白比例的上升。这些结果表明AE能够恢复基因表达、扩增miRNA并增加模型细胞系中的α-珠蛋白的表达。 接下来，AE在人源和鼠源干细胞的多个位点均实现了高效精准的短片段和Mb级别编辑，模拟了染色体微重复疾病的基因型，并使用全基因组测序验证了编辑的精准性。这表明AE能够精准构建超大片段复制相关的疾病模型。最后，该研究对AE的机制进行了初步探究。在被抑制细胞周期的RPE-1细胞中，AE的效率降低。在小鼠原代神经元中，AE只可实现短片段的复制。这说明AE在Mb级别的复制依赖于细胞周期。 综上所述，该研究开发了一种名为“Amplification Editing（AE）”的基因组编辑工具，可实现从短片段到染色体长度的精准复制。该工具的开发可促进基因组疾病模型的建立，推动基因进化和癌症机制相关的研究。

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发布时间: 2024-06-29

62. Nature | 靶向DCAF5抑制SMARCB1突变肿瘤

李康音

2024年3月27日，圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts通讯在Nature发表题为Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF的文章，发现靶向参与SWI/SNF复合物降解的基因DCAF5可以有效逆转这些SMARCB1突变型癌症的恶性状态。 作为癌症依赖图谱计划（cancer Dependency Map Project）的一部分，研究人员利用全基因组CRISPR筛查来识别SMARCB1-突变癌细胞系的脆弱点。他们发现DCAF5是CUL4–DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体，是SMARCB1突变癌症生存所必需的。这种依赖性对SMARCB1缺乏的癌细胞系是特异性的，在其他SWI/SNF突变癌症中没有观察到。 进一步的研究表明，DCAF5在SWI/SNF复合物的质量控制中起着关键作用。在缺乏SMARCB1的情况下，DCAF5促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解，防止由于干扰转录而可能有毒的缺陷复合物的积累。然而，当DCAF5缺失时，SMARCB1缺乏的SWI/SNF复合物重新积累并结合靶基因座，将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。 该研究还强调了靶向DCAF5的治疗潜力。通过降解DCAF5，研究人员能够在体内清除SMARCB1缺陷型肿瘤，证明DCAF5是一个可行的治疗靶点。此外，研究发现Dcaf5对小鼠的发育和生存能力是中性的，这表明靶向Dcaf5可能是SMARCB1突变癌症的安全有效的治疗选择。 总之，这些发现为治疗SMARCB1突变癌症提供了一条有希望的途径，这些癌症通常对传统疗法具有耐药性。通过靶向DCAF5，研究人员已经确定了一种合成致死关系，这可能会为这些侵袭性和难以治疗的恶性肿瘤带来新的治疗策略。

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发布时间: 2024-04-01

63. Cell | 喙甲虫生物合成创新的基因组和细胞基础

李康音

2024年6月17日，德克萨斯农工大学等机构的研究人员在Cell杂志发表了题为The genomic and cellular basis of biosynthetic innovation in rove beetles的文章。 细胞水平的进化如何促进宏观进化变化是理解生物多样性的核心。超过 66,000 种的锹形虫（Staphylinidae）组成了最大的变态类动物家族。结合基因组学和细胞类型转录组学对最大支系--喙甲科（Aleocharinae）的了解，研究人员回溯了由防御性腺体组成的两种细胞类型的进化过程--这可能是金葡萄甲虫巨型多样性背后的催化剂。 研究人员确定了分子进化步骤，导致一种细胞类型通过一种与植物毒素释放系统趋同的机制产生苯醌，而第二种细胞类型合成一种溶剂，使总分泌量武器化。这种合作系统自早白垩世以来就一直保存下来，因为阿留申科（Aleocharinae）辐射出数以万计的品系。对每种细胞类型进行重新编程可产生新的生化特性，从而实现生态专业化--最显著的是共生体通过宿主操纵分泌物渗入社会性昆虫群落。 该发现揭示了甲虫化学创新的起源和可进化性背后的细胞类型进化过程。

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发布时间: 2024-06-19

64. Cell | 一种肠源激素对胆固醇代谢的调控

李康音

2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队在Cell杂志在线发表了题为 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的研究论文。 为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者对禁食过夜后喂食普通饮食（Regular Diet，RD）或含有高胆固醇西方饮食（Western Diet，WD）1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析，发现喂食WD后在23kDa左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白，是人源C7orf50的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究者将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。通过分析Cholesin的组织分布，发现Cholesin在肠道中高表达，结合肠道是胆固醇吸收的主要器官，研究者推测Cholesin可能由肠道分泌，因此构建了肠道特异性敲除Cholesin的小鼠作为进一步研究的工具。后续结果表明肠道特异性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌，说明 Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外，研究者发现Cholesin主要在吸收性肠细胞表达，其分泌依赖于NPC1L1介导的胆固醇吸收。 为了探究Cholesin的功能，研究者通过分析GWAS数据找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的SNP rs1007765。进一步对收集所得的600例人类临床样本进行检测，研究者发现血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强负相关性，而携带rs1007765次要等位基因的人群血浆Cholesin水平显著上升，但血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低，验证了此前的GWAS分析结果。机制上，rs1007765定位于增强子区域，促进Cholesin的表达。 同时研究者利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠探究了肠道分泌Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除Cholesin的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中，血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高，该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和VLDL的分泌增加，说明Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。研究者利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈弗医学院Chad A. Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体，人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。本研究中作者进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由SREBP2介导的胆固醇合成。 研究者发现外源注射Cholesin能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成，对Ldlr基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合瑞舒伐他汀效果更佳。 综上，该研究首次发现了肠道激素Cholesin（肠抑脂素），证明了Cholesin-GPR146 轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，阐明了Cholesin在调控胆固醇稳态中的重要作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。

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发布时间: 2024-03-19

65. Nature | 人类胚胎压缩的力学特性

李康音

2024年5月1日，巴黎大学等机构的研究人员在期刊Nature上发表了题为Mechanics of human embryo compaction的文章。 人类胚胎的形成始于压实，在压实过程中细胞会紧密接触。辅助生殖技术研究表明，人类胚胎无法压实的主要原因是粘附缺陷。根据我们目前对动物形态发生的理解 ，其他形态发生引擎，如细胞收缩性，可能参与人类胚胎的形成。然而，驱动人类胚胎形态发生的分子、细胞和物理机制仍未定性。 研究人员使用微量移液管吸取捐赠给研究的人类胚胎，绘制了压实过程中的细胞表面张力图。结果显示，细胞-介质界面的张力增加了四倍，而细胞-细胞接触处的张力则保持稳定。因此，细胞-介质界面张力的增加推动了人类胚胎的压实，其性质与小鼠胚胎的压实相似。进一步比较人类胚胎和小鼠胚胎发现，两者的机械策略在质上相似，但在量上不同，人类胚胎的机械效率最低。 抑制人类胚胎的细胞收缩力和细胞-细胞粘附力表明，虽然压实需要这两种细胞过程，但只有收缩力能控制压实的表面张力。细胞收缩力和细胞-细胞粘附力出现问题时会表现出不同的机械特征。通过分析自然衰竭胚胎的机械特征，研究人员发现含有排斥细胞的非压实或部分压实胚胎具有收缩性缺陷的证据。总之，该研究表明，细胞收缩性的进化保守增加是产生驱动人体第一次形态发生运动的力量所必需的。

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发布时间: 2024-05-06

66. Nature | 配体交叉进食可解决细菌维生素 B12 的辅助营养问题

李康音

2024年5月8日，卡尔-冯-奥西茨基大学的研究人员在Nature上发表了一篇题为Ligand cross-feeding resolves bacterial vitamin B12 auxotrophies的文章。 钴胺素（维生素 B12，以下简称 B12）是大多数海洋原核生物和真核生物所必需的辅助因子。它由数量有限的原核生物合成，其稀缺性影响着微生物的相互作用和群落动态。 该研究展示了两种细菌 B12 辅助营养体可以挽救不同的 B12 构建模块，并合作合成 B12。一种高良姜属细菌合成并释放出活化的低配体α-核氮唑，另一种 B12 辅助营养体--罗索瓦氏菌--利用这种配体生成珊瑚环并合成 B12。只有在与高良姜孢子共培养时，玫瑰孢子才会释放出 B12，而且只有在玫瑰孢子中编码的噬菌体被诱导时才会释放出 B12。高良姜孢子在这些条件下的后续生长可能是由于玫瑰孢子裂解细胞提供了 B12。 在海洋浮游生态系统中，这些配体交叉进食和联合 B12 生物合成的复杂微生物相互作用似乎很普遍。在热带大西洋西部和北部，预计能够回收钴氨酰胺并只合成活化的低配体的细菌数量超过了 B12 生产者的数量。这些发现为我们了解海洋和其他生态系统中辅助营养微生物的 B12 供应情况增添了新的内容。

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发布时间: 2024-05-10

67. Nature | 人类生殖系表观遗传重编程的体外重组

李康音

2024年5月20日，京都大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为In vitro reconstitution of epigenetic reprogramming in the human germ line的文章。 表观遗传重编程可重置亲代表观遗传记忆，并将原始生殖细胞（PGC）分化为有丝分裂的原精原细胞或卵原细胞，从而确保生殖细胞的性双态发育，实现全能性。体外重构人类表观遗传重编程仍是一项基本挑战。 该研究建立了一种稳健的策略，诱导多能干细胞（PSC）衍生的人类PGC样细胞（hPGCLCs）进行表观遗传重编程和分化，使其成为有丝分裂的原精原细胞或卵原细胞，并对其进行广泛扩增（约>1010倍）。引人注目的是，骨形态发生蛋白（BMP）信号是这些过程的关键驱动因素： BMP驱动的hPGCLC分化涉及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节激酶（MAPK/ERK）通路以及DNA甲基转移酶（DNMT）新生和维持活性的减弱，这可能促进了复制耦合、被动的DNA去甲基化。另一方面，在人类生殖细胞中大量存在的一种活性DNA去甲基化酶--十七转位（TET）1缺乏的hPGCLC分化为胚外细胞（包括羊膜）时，带有二价启动子的关键基因会被去抑制；这些细胞不能完全激活对精子发生和卵子生成至关重要的基因，其启动子仍处于甲基化状态。 该研究阐明了人类表观遗传重编程的框架，在人类生物学领域取得了根本性进展，并通过生成大量有丝分裂原精原细胞和类卵原细胞，为人类体外配子生成（IVG）研究及其在生殖医学领域的潜在应用树立了里程碑。

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发布时间: 2024-05-26

68. Nature︱绿弯菌门的厌氧光养菌使用一种I型反应中心

李康音

2024年3月13日，北海道大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Anoxygenic phototroph of the Chloroflexota uses a type I reaction centre的文章。 经过近200年对光合细菌的科学探索，已知光合群体之间存在较大的系统发育间隙，这限制了我们对光合作用如何进化和多样化的理解。 该研究通过对波里尔盾湖水进行培养，从绿弯菌门内一个以前未知的目中培养出了一种厌氧光合细菌，代表了光合作用进化中的一种高度新颖的过渡形式。与所有其他已知的光合生物不同，这种细菌使用 I 型反应中心（RCI）进行光能转换，但却属于与使用 II 型反应中心（RCII）进行光合作用的生物相同的细菌门。通过生理、系统基因组学和环境转录组数据，研究人员证明了该菌株在活跃利用 RCI 的同时，也使用了与 RCII 利用者相关的叶绿体和细菌叶绿素。 尽管使用不同的反应中心，该系统基因组学数据提供了有力的证据，证明利用 RCI 和 RCII 的绿弯菌门成员从最近的共同光合祖先那里继承了光合作用。绿弯菌门保存了在遗传上相关的细菌之间使用不同光合模式的进化记录，为探索地球上光合作用的多样化提供了新的背景。

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发布时间: 2024-03-16

69. Cell | 3D重构人类原肠期胚胎

李康音

2024年4月23日，中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的于乐谦研究员、郭靖涛研究员、中国农业大学魏育蕾教授、及中国科学院动物研究所王晓琰博士合作在Cell上发表了题为3D Reconstruction of a Gastrulating Human Embryo的文章。本研究基于一枚珍贵的CS8时期完整人类胚胎，利用连续横断面（transverse plane）高分辨空间转录组切片，结合机器学习算法进行三维对齐，构建了完整胚胎中不同细胞类型与基因表达的三维空间分布点云图，进而数字3D重构了首个完整人类原肠胚模型。 人的生命始于精子与卵子融合形成受精卵，受精卵经历卵裂形成囊胚，囊胚在6-7天时种植到母体子宫进一步发育。第14天开始，胚胎经历原肠运动，胚胎后部细胞发生大规模定向迁移，并形成原条（Primitive Streak）。通过人类原肠胚的3D重构，可以让我们精确地看到每一种细胞在胚胎中的相对分布位置。将空间位置信息与细胞类群信息、基因表达信息相结合，让我们能够更加精确地定义不同的细胞类型，并且分析其与周围细胞的作用关系。以中胚层细胞的形成为例，目前中胚层的迁移过程尚不清楚。在本工作中，借助3D重构胚胎，依据空间位置和特征基因进行分析，研究者发现在原条位置上，各类中胚层亚群，包括轴向中胚层（Axial Mesoderm）、近轴中胚层（Paraxial Mesoderm）、中间中胚层（Intermediate Mesoderm）、侧板中胚层（Lateral Plate Mesoderm）、以及胚外中胚层前体细胞（Extraembryonic Mesoderm progenitor）等，沿着头端自尾端（A-P轴）的方向顺利排列。这表明中胚层很有可能在尚未迁出原条时就已经发生了细胞命运决定，并依据决定好的命运迁移到相应位置上。该工作填补了原肠胚阶段人类胚胎各细胞谱系发育知识空白。 更重要的是，3D重构的空间位置信息使得研究者们可以去探索原肠运动过程中另外一个重要的事件，即体轴形成。哺乳动物的躯体有三条体轴：头-尾轴（A-P），背-腹轴（D-V），以及左-右轴（L-R），各种组织器官沿其依序排列。我们已知在脊椎动物胚胎发育过程中，主要依赖于一类被称为组织中心（Organizer）的细胞作用，令躯体三条体轴逐渐建立。本研究中关注了七条发育过程中的重要细胞信号通路（FGF/WNT/TGF-β/SHH/NODAL/BMP/RA pathway），并整合空间分布信息，分析了在轴向建立的过程中信号配受体等的表达情况，发现在该时期人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的组织中心，为窥探人类极早期胚胎发育打开了一扇全新的大门。

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发布时间: 2024-04-24

70. Nature | 链霉菌雨伞毒素颗粒阻断竞争物种的菌丝生长

李康音

2024年4月17日，华盛顿大学-西雅图分校等机构的研究人员在Nature发表题为Streptomyces umbrella toxin particles block hyphal growth of competing species的文章。 链霉菌是一种普遍存在的土壤细菌属，大多数临床使用的抗生素都来自于它。这些抗菌分子的产生反映了链霉菌与其他细菌，包括其他链霉菌物种之间的无情竞争。 该研究表明，除了小分子抗生素外，链霉菌还产生和分泌抗菌蛋白复合物，其特征是一个大的、退化的含有重复的多态毒素蛋白。这些颗粒的低温电子显微镜结构显示了一个延伸的茎，顶部是一个由毒素重复脚手架组成的环状冠，五个凝集素尖端的辐条，这使研究人员将它们命名为伞状颗粒。彩色链霉菌编码三种具有不同毒素和凝集素组成的伞状颗粒。值得注意的是，含有这些毒素的上清液特异性和有效地抑制了从筛选的多种细菌中选择的链霉菌物种的生长。对于一个目标，灰色链霉菌，抑制依赖于单一的毒素和中毒表现为快速停止营养菌丝生长。 该研究表明链霉菌伞状颗粒介导相关物种营养菌丝之间的竞争，这一功能不同于小分子抗生素，后者在生殖生长开始时产生，作用广泛。序列分析表明，伞状颗粒的作用超出了链霉菌，因为研究人员在近1000种放线菌中发现了伞状位点。

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发布时间: 2024-04-21

71. Cell | WDR11 复合物是含有酸性簇的货物蛋白的受体

李康音

2024年7月15日，四川大学华西医院贾大、苏昭铭团队在 Cell 期刊发表了题为The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins 的研究论文。该研究揭示了首个可以识别特定货物蛋白基序的囊泡栓系复合物——WDR11复合物，并解析了其高分辨率结构及功能，发现对货物蛋白的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。 从内体到反式高尔基体网络（TGN）的囊泡运输过程，也称为逆向运输，对于广泛的生理功能至关重要，包括营养摄取、细胞信号传导和神经元发育。已知多种蛋白质能够识别通过内体转运的货物蛋白胞质结构域中的特定信号，包括网格蛋白相关衔接蛋白1复合物（AP-1）、retromer、retriever以及分选连接蛋白（SNX）家族的若干成员。AP-1 能够识别跨膜蛋白胞质尾部的各种分选信号，包括基于酪氨酸、基于双亮氨酸和酸性簇基序，从而将它们分选到网格蛋白包被囊泡（CCV）中。 已知有几种蛋白质包含酸性簇基序，包括CI-MPR、CPD、弗林蛋白酶和 KIAA0319L。最近有报道WDR11复合物在AP-1复合物的下游起作用，并促进含酸性簇的蛋白质向反式高尔基体网络（TGN）的运输。在真核生物中，WDR11复合物由WDR11和FAM91A1亚基组成，在脊椎动物中还有第三个亚基C17orf75。WDR11复合物位于TGN和囊泡上，并且可能通过其与高尔基体定位的蛋白TBC1D23的相互作用有助于囊泡的栓系。 虽然WDR11在含酸性簇蛋白运输中的作用已被广泛接受，但目前尚不清楚WDR11复合体是如何精确调控这种运输的。 强调逆行运输重要性的是这样一种观察结果——参与这一过程的多种蛋白质的突变会导致神经障碍。例如，AP-1的s1A和s1B亚基的突变分别是MEDNIK综合征和Fried/Pettigrew综合征的病因，此外，TBC1D23被确定为桥脑小脑发育不全（PCH）的一个病因。有趣的是，最近的临床报告描述了WDR11功能缺失突变也会导致与PCH高度相似的疾病的病例。此外，WDR11的突变还与其他疾病有关，例如先天性促性腺激素性性腺功能减退症、卡尔曼综合征和10q26缺失综合征。AP-1和WDR11在感染期间都会被一部分病毒所破坏。例如，HIV-1通过其辅助蛋白Nef劫持AP-1，促进主要组织相容性复合物I（MHC-I）的降解，从而促进免疫逃避。此外，单纯疱疹病毒（HSV）和人类巨细胞病毒（HCMV）会利用 WDR11，帮助建立病毒粒子组装区室。但总体来说，迄今为止，WDR11相关疾病的病因仍知之甚少。 在这项最新研究中，研究团队报道了人WDR11-FAM91A1复合物的单体和二聚体冷冻电镜结构，分辨率分别为3.1埃和3.2埃。WDR11直接且特异性地识别一部分酸性簇（acidic cluster），研究团队称之为超级酸性簇（super acidic cluster，SAC）。WDR11复合物的组装及其与含SAC蛋白质的结合对于含SAC蛋白质的运输和斑马鱼的正常神经元发育是不可或缺的。因此，该研究揭示了货物蛋白可以在蛋白质包被的下游以序列特异性的方式被识别。 总的来说，该研究阐明了WDR11复合物的高分辨率结构及功能，并发现对蛋白货物的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。

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发布时间: 2024-07-19

72. Nature | Igk 与 Igh V(D)J 连接机制不同的分子基础

李康音

2024年5月29日，波士顿儿童医院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Molecular basis for differential Igk versus Igh V(D)J joining mechanisms的文章。 在发育中的 B 细胞中，V(D)J 重组将 Igh 和 Igk 基因座上的数百个基因片段组装成编码 IgH 和 Igκ 可变区的外显子。V、D和J基因片段的两侧是保守的重组信号序列（RSS），其目标是RAG内切酶。RAG 在基于 JH-RSS 的重组中心 (RC) 内捕获 JH-RSS 后，协调 Igh V(D)J 重组。JH-RSS 定向可使 RAG 扫描上游含 D 和 VH 的染色质，这些染色质通过粘合素介导的环挤压以线性方式呈现。在 Igh 扫描过程中，RAG 只稳健地利用 D-RSS 或与 JH-RSS 呈趋同（缺失）取向的 VH-RSS。然而，对于 Vκ 到 Jκ 的连接，RAG 利用的是来自缺失方向和反转方向簇的 Vκ-RSS8 ，这与线性扫描不一致。 该研究描述了 Vκ 到 Jκ 连接机制的特征。Igk 会发生强烈的初级和次级重排，这就给扫描测定带来了困难。因此，研究人员对细胞进行了设计，使其只发生初级 Vκ 到 Jκ 的重排，并发现从初级 Jκ-RC 开始的 RAG 扫描仅在 CTCF 位点的 Sis 元件上游8kb 处终止。Sis和Jκ-RC几乎不与Vκ基因座相互作用，而Sis上游4kb处基于CTCF位点的Cer元件则与基因座上的各种环路挤压障碍相互作用。与 VH 基因座反转相似，DJH 基因座反转削弱了 VH 到 DJH 的连接；而 Vκ 基因座或 Jκ 基因座反转则允许 Vκ 到 Jκ 的连接。这些实验共同表明，环路挤压使 Vκ 片段靠近 Cer，从而被基于 RC 的 RAG 短程扩散介导的捕获。为了确定 Igk 与 Igh 中扩散性 V(D)J 重组的关键机制要素，研究人员检测了由定向染色体易位产生的杂交 Igh-Igk 基因座中的 Vκ 对 JH 和 D 对 Jκ 重排，并确定了非常强的 Vκ 和 Jκ RSS。事实上，与 Igh-RSS 相比，杂交或正常 Igk 和 Igh 基因座的 RSS 置换证实了 Igk-RSS 促进强健的扩散连接的能力。研究人员认为，Igk进化出了强大的RSS来介导Vκ到Jκ的扩散连接，而Igh则进化出了较弱的RSS，这是通过RAG扫描阻碍来调节VH连接所必需的。

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发布时间: 2024-05-31

73. Cell | 胶质母细胞瘤中缺氧梯度驱动的五层精细结构

李康音

2024年4月22日，魏茨曼科学研究所Itay Tirosh、麻省总医院Mario L. Suvà共同通讯在Cell发表题为Integrative spatial analysis reveals a multi-layered organization of glioblastoma的文章，将空间转录组学和蛋白质组学技术与计算方法相结合，剖析GBM肿瘤中细胞状态的复杂组织。 该研究发现揭示了GBM中一个引人注目的多层结构，超越了通过经典组织病理学观察到的组织。该组织的核心是缺氧区域的存在，而缺氧区域是协调各种癌症细胞状态的空间分布的驱动力。作者确定了14个不同的元程序（metaprogram, MP），代表了多个GBM样本中基因表达的重复模式。这些MP与先前定义的单细胞状态非常相似，包括间充质、神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样状态，以及非恶性细胞类型，如巨噬细胞、少突神经细胞和神经元。 值得注意的是，作者在GBM肿瘤中发现了两个不同的空间域：以细胞状态的高度空间一致性为特征的结构化区域和缺乏这种一致性的无序区域。引人注目的是，缺氧癌细胞（MES-Hyp）的存在不仅与缺氧状态本身的组织增加有关，还与附近所有其他癌细胞状态的结构化增加也有关。缺氧对空间组织的这种长期影响远远超出了组织病理学可见的坏死区域。通过对多个尺度上细胞状态之间的空间关联进行综合分析，作者确定了在样本之间是一致的一系列成对相互作用，并通过互补的空间蛋白质组学数据进行了验证。这些相互作用揭示了结构化区域中引人注目的五层组织，每一层都代表着与缺氧梯度相关的不同微环境背景。 最内层（L1）由以MES Hyp状态为主的核心缺氧/坏死区组成。周围是缺氧相关状态的第二层（L2），包括间充质样、星形胶质细胞样间充质和炎性巨噬细胞。第三层（L3）包括血管生成反应和免疫中枢，以血管细胞、巨噬细胞和增殖/代谢状态为特征。向外移动，第四层（L4）包含恶性神经发育状态细胞（神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样），其可能更依赖氧气。最后，最外层（L5）代表浸润的脑实质，包括非恶性细胞类型，如反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。这种多层组织为理解GBM的空间异质性提供了一个概念框架，并强调了缺氧作为长期组织调控者的关键作用。值得注意的是，作者证明了这种组织超越了经典的组织病理学特征，增加了一层以前未被识别的缺氧相关状态。 虽然缺氧是空间组织的核心驱动因素，但作者还确定了细胞状态之间的特定相互作用，这些相互作用可能反映了发育线索或功能依赖性。例如，神经发育的恶性状态与其非恶性对应物（例如，神经元的神经祖细胞样）相结合，这表明潜在的对正常发育过程的模仿。此外，在不同的间充质状态下观察到不同的免疫细胞关联，暗示了不同程度的免疫激活或抑制。 总之，此研究对GBM的空间组织进行了全面和定量的表征，揭示了缺氧梯度驱动的多层结构。通过将空间转录组学和蛋白质组学数据与计算方法相结合，作者发现了一种以前未被重视的组织水平，这可能对我们理解GBM的肿瘤异质性、治疗耐药性和潜在脆弱性具有深远意义。

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发布时间: 2024-04-24

74. Cell | 开发低镁浓度下快速DNA解旋的高效Cas9工具

李康音

2024年5月22日，加州大学伯克利分校Jennifer A. Doudna通讯在Cell发表题为Rapid DNA unwinding accelerates genome editing by engineered CRISPR-Cas9的文章，报道了将耐热嗜热脂肪芽孢杆菌Cas9（Geobacillus stearothermophilus Cas9, GeoCas9）转化为有效的基因组编辑器的成果，提供了高效DNA靶向和切割的机制基础。 通过全面的结构和生物化学分析，研究人员揭示了楔形（wedge, WED）结构域在调节GeoCas9的基因组编辑能力中发挥的关键作用。冷冻电子显微镜（Cryo-EM）结构显示，工程iGeoCas9变体的WED结构域中的三个关键突变与DNA靶链和非靶链建立了新的相互作用。这些相互作用不仅增强了iGeoCas9与其DNA底物的结合亲和力，而且赋予了松弛的PAM（protospacer-adjacent motif）特异性，从而能够有效靶向更广泛的基因组序列。 这项研究揭示了iGeoCas9加速DNA解旋的能力。这种增强的DNA动力学补偿了哺乳动物细胞典型的显著损害了野生型GeoCas9的活性的镁限制性环境。荧光报告基因分析显示，即使在低镁浓度下，iGeoCas9也能快速通过中后期限速步骤R环形成。研究人员通过将WED结构域突变引入另一种Cas9同源物Nme2Cas9，进一步证明了他们合理工程方法的可转移性。工程化的iNme2Cas9变体表现出显著的基因组编辑效率，优于先前报道的通过连续进化方法工程化的Nme2Cas9变体。值得注意的是，与野生型酶相比，iNme2Cas9的编辑活性提高了100倍，突显了WED结构域工程的变革潜力。 总之，这项开创性的研究不仅阐明了iGeoCas9增强基因组编辑能力的结构和机制基础，还为CRISPR-Cas系统的合理工程制定了一般策略。通过关注WED结构域，一种以前未被重视的Cas9功能调节因子，研究人员揭示了一种开发更有效、更强大的基因组编辑器的简化方法。这一基本理解为开发下一代基于CRISPR的疗法铺平了道路。

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发布时间: 2024-05-26

75. Science | 慈鲷适应性辐射中特定生态位行为倾向的遗传学机制

李康音

2024年4月25日，巴塞尔大学等机构的研究人员在 Science 期刊发表了题为The genetics of niche-specific behavioral tendencies in an adaptive radiation of cichlid fishes的文章。 行为对动物的生存和繁殖至关重要，也可能对动物的多样化和进化辐射至关重要。然而，人们对行为适应性变异背后的遗传学却知之甚少。 该研究考察了地球上最大的适应性辐射之一--坦噶尼喀湖慈鲷的一种基本而广泛的行为特征--探索行为。通过整合来自 57 种慈鲷（702 个野生捕获个体）的定量行为数据以及高分辨率的形态学和基因组信息，研究人员发现探索行为与坦噶尼喀慈鲷的大生境生态位适应有关。此外，研究人员还发现了 AMPA 谷氨酸受体调控基因 cacng5b 上游单核苷酸多态性的基因型与探索倾向变化之间的相关性。研究人员利用神经网络方法和 CRISPR-Cas9 基因组编辑进行行为预测，验证了这种关联。

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发布时间: 2024-04-29

76. 教科文组织新设立11个生物圈保护区

郭文姣

    2023年，联合国教科文组织“人与生物圈计划”批准设立11个新的生物圈保护区，其中10个分布在9个国家，1个跨境保护区横跨2国。至此，这一全球网络内的保护区总数达到748个（包括23个跨境保护区），分布在134个国家。这些新增保护区由教科文组织人与生物圈计划（MAB）国际协调理事会决定批准，该理事会是人与生物圈计划的理事机构，由教科文组织的34个会员国组成。此次理事会届会于6月12-15日在教科文组织总部举行。     生物圈保护区是教科文组织作为联合国科学机构所肩负使命的支柱之一。每一个生物圈保护区都倡导创新的当地解决方案，以保全生物多样性，保护生态系统和应对气候变化，同时通过发展农业生态、可再生能源和绿色工业等方式改善人民生计。     生物圈保护区有助于各国实现去年12月在《昆明—蒙特利尔全球生物多样性框架》内通过的目标。这些目标包括到2030年将地球陆地表面的30%划入保护区，并恢复地球上30%的已退化生态系统。     新设立的11个生物圈保护区包括：    喀麦隆：可鲁普雨林生物圈保护区    中非共和国：中非东北保护综合体生物圈保护区    哥伦比亚：特里布加-库皮卡-包多生物圈保护区    德国：德姆林生物圈保护区    印度尼西亚：班迪穆伦布鲁萨拉恩-马罗庞生物圈保护区    肯尼亚、乌干达：埃尔贡山跨境生物圈保护区    蒙古：鄂嫩-巴利生物圈保护区    巴基斯坦：吉德拉尔的巴斯卡加拉姆查斯玛生物圈保护区    巴基斯坦：加列斯生物圈保护区    秘鲁：比森特纳里奥-阿亚库乔生物圈保护区    坦桑尼亚：鲁马基生物圈保护区     编译来源：https://www.unesco.org/zh/articles/jiaokewenzuzhixinsheli11geshengwuquanbaohuqu

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发布时间: 2023-09-08

77. Science | 染色质可塑性预先决定了神经元形成记忆痕迹的资格

李康音

2024年7月26日，洛桑联邦理工学院的研究人员在 Science 上发表了题为Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation的文章。 记忆是由稀疏的神经元群编码的，但这种稀疏性是如何产生的在很大程度上仍是未知数。该研究发现，神经元是否有资格被招募到记忆痕迹中取决于其在编码前的表观遗传状态。 小鼠外侧杏仁核中的主神经元显示出内在染色质可塑性，当实验升高染色质可塑性时，它有利于神经元被分配到编码集合中。这种染色质可塑性发生在突触可塑性的基础基因组区域，并伴随着单个神经元兴奋性的实时提高。最后，对表观遗传改变的神经元进行光遗传沉默可以阻止记忆表达，从而揭示了染色质可塑性与记忆痕迹形成之间的细胞自主关系。这些结果表明，神经元的表观遗传状态是信息编码的关键因素。

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发布时间: 2024-07-30

78. 糖尿病患者要警惕营养不良｜联合国糖尿病日

李康音

本文内容转载自“ 健康中国”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/-fG-4hvELYM3bFwUCyI60g 2023年11月14日是联合国糖尿病日，今年的主题是“ 了解风险，了解应对 ”。过去很多人说，糖尿病是“富贵病”，是因为吃得太多、太好，“营养过剩”才会得糖尿病的。受此说法影响，不少糖尿病患者为了控制血糖，不敢吃肉、不敢吃主食、不敢吃水果……但是他们往往忽略了一个更危险的因素——营养不均衡，也就是大家常说的营养不良。其实，国内外研究都显示，糖尿病患者普遍存在营养不良的问题，糖尿病住院患者中，存在营养不良或相关风险的患者超过60%，非住院患者中营养不良发生率也高达30%。因此，糖尿病患者要谨防营养不良找上门。 为什么会营养不良 过度限制饮食：由于担心饮食对血糖和体重的影响，不少糖尿病患者会刻意节食，比较极端的甚至不吃主食。过度限制饮食，身体缺乏能量时，只能通过分解蛋白质和脂肪来供能，脂肪分解就会产生酮体，引起酮症。过度控制饮食（蛋白质、钙和维生素D摄入不足）还会加速骨骼肌的流失，导致肌肉力量不足，合并骨质疏松、平衡力下降和身体虚弱，严重者甚至引起残疾和死亡。长期摄入不足，蛋白质被分解，导致消瘦和营养不良，更危险的是引起肌少症。 胃肠道病变影响吸收：糖尿病性胃轻瘫是糖尿病比较常见的并发症之一。患者会出现吞咽不适、腹胀等症状。严重者会出现胃潴留、顽固性呕吐、进食困难，导致消化障碍。肠功能紊乱还可引起慢性腹泻，导致吸收障碍。另外，一些降糖药物的不良反应，可导致消化道症状或影响营养素的吸收利用。 运动方法不正确：过度强调慢跑、暴走等有氧运动，而忽略了抗阻力运动，也就是我们说的“增肌运动”，使体重下降过快、肌肉减少。 如何降低营养不良的风险 第一，糖友要学会“管住嘴”，而不是“闭上嘴”。 糖尿病患者应实行个体化能量平衡计划，从而达到或维持理想体重，又能满足不同情况下营养需求，而不是“一刀切”式地控制饮食。患者可先计算自己每日需要的能量，然后通过合理分配来安排三大主要营养物质的摄入量：碳水化合物占总热量的45%～65%，脂肪占总热量20%～35%，蛋白质占15%～20%。再根据血糖情况进行细微调整：全谷物碳水化合物替换部分精制谷物（粗细粮搭配）有利于血糖控制；低升糖指数/血糖负荷饮食在控制血糖方面更有效，同时不增加低血糖事件发生率。定时定量进餐，遵循汤—蔬菜—肉—主食的顺序进食，有助于更平稳地控制血糖。 烹调方法可以多选蒸、煮、炖、汆、拌，避免煎、炸和红烧，这样做能够减少油脂的摄入，能更好地控制体重和血糖。多吃蔬菜（每日蔬菜摄入量500克左右，深色蔬菜占1/2以上），水果适量，种类、颜色要多样。常吃鱼、禽，蛋类和畜肉类适量，限制加工肉类摄入。每日饮用300毫升液态奶或相当量奶制品，豆类天天有。限油、限盐，每日烹饪油控制在30克以内（约3小汤勺），食盐少于5克/天（约一啤酒瓶盖）。 第二，要掌握正确运动的方法。 适当的运动，有利于控制血糖、控制体重、促进食欲、增加肌肉量。 时机：糖尿病患者适合在餐后1小时左右运动。通常餐后1小时左右血糖值达到高峰，此时运动既有利于降糖，也能降低低血糖发生的风险。 形式：有氧运动和抗阻训练相结合对2型糖尿病患者的血糖控制效果更好。有氧运动对于改善代谢、减轻体重，改善心肺功能有很大的帮助；抗阻训练能很好地锻炼肌肉，肌肉有利于储存糖原更好地利用血糖，对长期的血糖控制很有帮助。 强度：在进行中等强度运动时，人的靶心率一般要达到“150－年龄”但不超过“170－年龄”，这种强度的运动有明显的降低血糖作用。2型糖尿病患者每周应进行150～300分钟中等强度有氧运动，或者75～150分钟高强度有氧运动，或者中等强度结合高强度有氧运动。 时间：2型糖尿病患者开始进行有氧运动时，每次运动时间控制在10～15分钟；待身体适应后建议将运动时间提高到每次至少30分钟，但不包括热身和结束后的整理运动，建议每次运动前后进行5～10分钟的热身、整理运动。 频率：每周3～7次有氧运动。抗阻训练每周至少进行2次，更理想的是逐渐增加至每周3次。

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发布时间: 2023-12-04

79. 最新全球顶尖科学家排名发布：生命科学领域的前20位在中国单位任职的学者

李康音

2023年10月21日，iNature系统地总结了生命科学领域的前20位在中国单位任职的学者，包括分子生物学，神经科学，生物化学，遗传学，免疫学，医学，微生物学，植物科学与农学等8个细分领域： 对于分子生物学领域：李家洋，裴端卿，孙毅，徐华强，贺福初，汤富酬，邓宏魁，陈晔光，裴钢，种康等人入选； 对于神经科学领域：蒲慕明，龚启勇，鲁白，臧玉峰，李晓江等人入选； 对于生物化学领域：邓初夏，韩家淮，施一公，陈国强，张辰宇等人入选； 对于遗传学领域：朱健康，邓兴旺，杨焕明，张启发，金力，张国捷，张大兵，赵国屏，韩斌等人入选； 对于免疫学领域：管轶，高福，曹雪涛，董晨，姜世勃，田志刚，时玉舫，夏宁邵，秦成峰，魏海明等人入选； 对于医学领域：沈祖尧，陈力元，邓初夏，于君，管轶，高福，高玉堂，曹雪涛等人入选； 对于微生物学领域：袁国勇，肖立华，李兰娟，赵国屏，王福生，张政，黄晓军等人入选； 对于植物科学与农学领域：张福锁，朱永官，赵方杰，张建华，沈其荣，喻景权等人入选； 最后，由于时间比较匆忙，如有任何错误，可直接联系iNature编辑部，方便进一步更正。 本文内容转载自“ iNature”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/ImHWbI2L8jqb76vziqTQlA

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发布时间: 2023-12-04

80. Nature︱构建可扩展的纳米材料与标准化蛋白质块

李康音

2024年3月13日，华盛顿大学的David Baker教授等人在世界知名期刊Nature发表了题为Blueprinting extendable nanomaterials with standardized protein blocks的论文。 传统上，设计蛋白质纳米材料往往依赖于将蛋白质单体或循环寡聚体通过对接或融合的方式组装成所需的结构。然而，这些方法存在两个主要限制：一是构件形状的复杂性导致无法简单地根据几何原理进行组装，需要耗费大量计算资源进行形状匹配；二是设计的蛋白质组装体难以进行尺寸的调整，无法轻松实现不同尺寸的材料制备。为了克服这些限制，研究人员迫切需要一种通用且有效的设计方法，能够简化蛋白质纳米材料的构建过程，并实现尺寸的可控调整。 该研究开发了一种新的设计方法，通过构建模块化和规则化的蛋白质构建块和相互作用，实现可扩展的高阶蛋白质纳米材料的设计。通过这种设计，组装体可以根据需要通过调整模块数量来扩展或收缩，并且可以通过辅助支架进行加固。研究者还构建了从简单的多边形和圆形寡聚体到大型多面体纳米笼和无边界的直线“列车轨道”组装体的一系列纳米材料设计。

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发布时间: 2024-03-16

81. Science | 呼吸道神经内分泌细胞参与呼吸道保护

李康音

2024年4月18日，加州大学旧金山分校David Julius、Laura F. Seeholzer共同通讯在Science发表题为Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes的文章，揭示了NE细胞在小鼠气道不同区域的分子和生物物理多样性，并揭示了它们在启动保护性气道反射中的关键作用。 神经内分泌（Neuroendocrine, NE）细胞是一种遍布气道的特殊上皮细胞群体，但其生理作用和功能特性在很大程度上仍然难以捉摸。作者证明了NE细胞沿着气道轴表现出不同的形态、分子和生物物理特征。虽然肺NE细胞是圆形的并形成簇，但气管和喉部的NE细胞是孤立的，有明显的吻状突起延伸到气道管腔中。转录组学分析显示，每个NE细胞亚群中都有特定的信号分子富集，这表明潜在的功能特化。 电生理记录揭示了另一个显著的差异——肺NE细胞只发出单一的动作电位，而气管和喉NE细胞表现出自发活动，可以发出一连串的动作电位。这种兴奋性的差异是由亚群中电压门控钠和钾通道的差异表达和活性所支撑的。有趣的是，作者发现，由于机械力敏感离子通道PIEZO2的表达，肺NE细胞本质上是机械力敏感的。相反，气管和喉NE细胞在很大程度上对机械力刺激不敏感，但对有害的吸入相关刺激（如水和酸）表现出强烈的反应。这些发现表明，NE细胞能够根据其在气道中的位置来检测和响应不同的环境线索。 值得注意的是，作者证明气管和喉NE细胞在刺激时释放三磷酸腺苷（ATP），从而激活附近感觉神经纤维上的嘌呤能受体（P2X2和P2X3）。NE细胞的光遗传学激活增加了喉返神经和喉上神经的放电速率，嘌呤能受体拮抗剂减弱了放电速率，为NE细胞和感觉神经元之间的功能交流提供了直接证据。最值得注意的是，动物实验中NE细胞的光遗传学刺激引发了强大的保护性气道反射，如吞咽、咳嗽样反应和呼吸暂停。相反，NE细胞的基因抑制显著降低了水和酸诱发的吞咽反射，突出了这些细胞在启动针对有害刺激的保护性行为反应中的关键作用。 这项研究代表着对控制气道保护的复杂细胞机制的理解取得了重大进展。通过揭示NE细胞的分子和功能多样性及其与感觉神经元的相互作用，作者揭示了一种以前被低估的，保护气道免受潜在有害吸入物质的侵害的哨兵系统。这些发现对各种呼吸系统疾病有着深远的影响，如吞咽困难、误吸和慢性咳嗽，其中气道保护性反射失调是一种常见的病理特征。通过将NE细胞鉴定为启动这些反射的关键参与者，作者为针对这种特殊细胞群体或其与感觉神经元的相互作用的治疗干预开辟了新的途径。 总之，这项全面的研究揭示了NE细胞作为气道哨兵的复杂作用。通过阐明NE细胞和感觉神经元之间的功能串扰，这项工作为理解气道保护的细胞基础提供了一个概念框架，并为与气道反射受损相关的呼吸系统疾病提供了潜在的治疗靶点。

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发布时间: 2024-04-24

82. Science | 保护行动的积极影响

李康音

2024年4月25日，亚利桑那州立大学等机构的研究人员在 Science 期刊发表了题为The positive impact of conservation action的文章。 各国政府最近通过了新的全球目标，以阻止和扭转生物多样性的丧失。因此，了解保护行动的结果至关重要。 该研究对 186 项研究（包括 665 项试验）进行了全球荟萃分析，这些研究测量了生物多样性随时间变化的情况，并比较了保护行动与不采取行动的适当反事实结果。研究人员发现，在三分之二的案例中，保护行动要么改善了生物多样性状况，要么至少减缓了生物多样性的减少。具体来说，研究人员发现，针对物种和生态系统的干预措施，如入侵物种控制、减少和恢复栖息地损失、保护区和可持续管理等，都非常有效，而且效果显著。这提供了迄今为止最有力的证据，证明保护行动是成功的，但需要转型升级才能实现全球目标。

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发布时间: 2024-04-29

83. Science | 用于超声波监测深层组织稳态的生物可吸收贴片

李康音

2024年3月7日，清华大学王禾翎、美国西北大学John A. Rogers及华盛顿大学Chet W. Hammill共同通讯在Science 在线发表题为Bioresorbable shape-adaptive structures for ultrasonic monitoring of deep-tissue homeostasis的研究论文，该研究介绍了一种生物可吸收的形状自适应材料结构，可以使用常规超声仪器实时监测深层组织稳态。 通过手术植入或注射器注射，将可生物吸收的小金属盘收集在薄的pH响应水凝胶中，允许基于超声的pH时空变化测量，用于胃肠道手术后吻合口泄漏的早期评估，并且在恢复期后其生物吸收消除了手术取出的需要。在小型和大型动物模型中的演示说明了监测小肠、胃和胰腺渗漏的能力。 体内平衡的破坏是疾病发病的一个核心特征。因此，监测相关解剖部位的体内平衡提供了必要的生理和病理信息，对于在外部可观察到的症状出现之前进行早期诊断至关重要。最近的工作已经证明了生物电子设备在持续、无创地检测与体内平衡相关的参数变化方面的潜力，包括血压和血流、温度、细胞外液pH、血糖、组织血氧测定和脑间质液。测量方式依赖于生理过程的光学、热或射频信号。 生物组织中的衰减限制了这些机制在浅层深度的使用，有时达到厘米尺度，这不足以评估深层组织。监测深层组织内稳态的方法，如计算机断层扫描(CT)、x射线成像或活检，通常是昂贵的、侵入性的，并且与连续检测不相容。在这种情况下，先进的超声成像方法越来越引起人们的兴趣，因为它们易于使用，广泛可用，没有辐射暴露，并且能够在高空间分辨率(几百微米)下探测到相当深度(10厘米或更多)。功能超声成像的最新进展表明了在复杂环境中监测生理和微生物动力学的可能性。 该研究介绍了生物可吸收的形状自适应结构，可以通过传统的超声成像技术快速、无创地测量深层组织的稳态。由稳态扰动引起的反应性水凝胶基质薄膜的膨胀导致生物可吸收金属元素的稀疏集合之间的分离发生变化，这些金属元素作为指示物，其位置可以通过超声波精确确定。这些元件的声阻抗与周围材料之间的巨大不匹配在超声图像中产生高对比度，从而允许精确测量它们的分离，从而在浅层或深层位置测量周围组织的局部物理或化学特性。一个设想的临床场景是通过胃肠道手术后恢复期pH值的变化实时检测吻合口漏，以便早期干预。这些装置可以存活一段时间，然后自然地进行生物吸收，从而消除了二次外科手术的需要。这一概念在小型和大型动物体内的演示验证了为胃、小肠和胰腺渗漏量身定制的材料设计。

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发布时间: 2024-03-13

84. Cell | 非洲绿松石鳉鱼通过重塑古老基因调控格局实现休眠进化

李康音

2024年5月28日，加州大学旧金山分校等机构的研究人员在Cell 在线发表题为Evolution of diapause in the African turquoise killifish by remodeling the ancient gene regulatory landscape的文章。 悬浮状态使生物能够在极端环境中生存。非洲绿松石鳉鱼进化出了一种暂停发育的形式，以便在完全干旱的环境中存活下来。然而，极端生存状态的进化机制尚不清楚。 为了了解休眠进化，研究人员对多个鳉鱼物种的胚胎进行了综合多组学研究（基因表达、染色质可及性和脂质组学）。研究人员发现，在所有脊椎动物中都存在的非常古老的基因重复序列（旁系亲属）上的调控元件是通过最近的重塑进化而来的。基于CRISPR-Cas9的扰动发现转录因子REST/NRSF和FOXOs对暂停期基因表达程序至关重要，包括参与脂质代谢的基因。事实上，休眠期表现出独特的脂质特征，含有超长链脂肪酸的甘油三酯增加。 该研究为复杂适应性的进化提供了一种机制，并为通过激活其他物种的休眠程序来促进长期生存提供了策略。

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发布时间: 2024-05-30

85. Nature | 肿瘤脉管系统单细胞图谱

李康音

2024年7月10日，重庆大学附属三峡医院印明柱通讯在Nature发表题为Tumour vasculature at single-cell resolution的文章，提供了一个全面的肿瘤脉管系统单细胞分辨率图谱，深入了解了肿瘤细胞及其微环境之间的复杂相互作用。 这项研究首先产生了一个全肿瘤血管景观，包括来自372名供体的约200000个细胞，代表31种癌症类型。该图谱揭示了直接参与肿瘤血管生成的肿瘤血管系统的内皮细胞（EC）和壁细胞（MC）的异质性。作者确定了不同的内皮细胞亚群，包括动脉、静脉和毛细血管样内皮细胞，以及两种类型的内皮细胞：周细胞和平滑肌细胞。该研究的关键发现之一是确定静脉内皮细胞（venous EC, VenEC）是肿瘤血管生成的起点。通过使用计算机和体内模型，研究人员证明肿瘤血管生成源于小静脉。这一发现挑战了传统观点，即肿瘤血管生成始于现有血管的萌芽，相反，它可能始于VenEC的转化。 这项研究还揭示了淋巴内皮细胞（LEC）在肿瘤进展中的作用。作者确定了LEC的两个不同分化谱系：一个负责淋巴管生成，另一个参与抗原呈递。这种区别表明，LEC可能在肿瘤进展中发挥双重作用，不仅通过促进肿瘤通过淋巴管传播，还通过向免疫系统呈递肿瘤抗原。此外，该研究强调了内质网（ER）应激对促血管生成基质周细胞（matrix-producing PC, matPC）的影响。研究表明，内质网应激与促血管生成的BASP1+matPC有关，其特征是紧密连接水平降低，促进尖端细胞出芽。这一发现强调了在肿瘤血管生成的背景下理解细胞应激反应的重要性。 血管系统和肿瘤微环境（TME）之间的交叉互作是该研究的另一个重点领域。作者分析了血管细胞和TME细胞之间的细胞间通讯，揭示了一个复杂的相互作用网络，该网络塑造了有利于血管生成的免疫抑制微环境。这包括APLN+TipSI细胞的鉴定，其不仅与疾病进展和不良预后有关，而且有望预测对抗VEGF治疗的反应。总之，此研究提供了单细胞分辨率下肿瘤血管系统的详细图谱，提供了关于肿瘤血管生成的细胞和分子机制的丰富信息。这一发现对开发抗血管生成疗法以及了解肿瘤如何与其微环境相互作用具有重要意义。研究中提出的全面的血管图谱无疑将促进肿瘤血管生物学的进一步探索，并为确定潜在的治疗靶点提供宝贵的计算资源。

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发布时间: 2024-07-12

86. 将特定的饮食与细菌结合起来，可以产生持久的免疫力!

郭文姣

    2023年6月23日，索克研究所的研究团队在Science advances上发表了题为”Cooperation between physiological defenses and immune resistance produces asymptomatic carriage of a lethal bacterial pathogen“的研究论文。该研究发现，将特定的饮食与致病细菌结合起来，可以在小鼠体内产生持久的免疫力，而不会产生疾病，这揭示了一种新的潜在疫苗接种策略。此项研究为开发新的疫苗铺平了道路，这些疫苗可以提高腹泻疾病和其他感染患者的免疫力。 编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/Majm3-FvVLyYMjoLYGgBhg

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发布时间: 2023-09-08

87. Cell | α7烟碱受体变构调节和激活的结构机制

李康音

2024年2月20日，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员在Cell上发表题为Structural mechanisms of α7 nicotinic receptor allosteric modulation and activation的文章。 α7烟碱乙酰胆碱受体是一种五聚体配体门控离子通道，在整个神经系统的胆碱能信号传导中起着重要作用。其独特的生理特征和对神经系统疾病和炎症的影响使其成为一个有前途但具有挑战性的治疗靶点。正变构调节剂克服了传统α7激动剂的局限性，但其增强机制尚不清楚。 该研究展示了α7-调节剂复合物的高分辨率结构，揭示了部分重叠的结合位点，但构象状态不同。结构引导的功能和计算测试表明，调节剂活性的差异源于通道门控残基从孔隙中稳定旋转。研究人员使用时间分辨冷冻电子显微镜 （cryo-EM） 方法扩展了研究，以揭示该同聚体通道的不对称状态转变，并且还发现具有变构激动剂活性的调节剂利用了独特的通道门控机制。这些结果定义了α7变构调节和激活的机制，并在整个五聚体受体超家族中产生影响。

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发布时间: 2024-02-27

88. Nature | DC维持血小板生成稳态

李康音

2024年7月10日，慕尼黑大学医院Florian Gaertner通讯在Nature发表题为Plasmacytoid dendritic cells control homeostasis of megakaryopoiesis的文章。 近年来，血小板的产生和破坏之间的复杂平衡一直是血液学研究的热点。血小板，即在血液中循环的微小无核细胞，在维持血管完整性和帮助免疫防御方面发挥着关键作用。血小板生成（thrombopoiesis）涉及骨髓内巨核细胞（MK）的碎裂。尽管进行了广泛的研究，但从祖细胞中不断补充MK库的细胞和分子机制——即巨核细胞生成——仍然难以捉摸。该研究发现了一个涉及浆细胞样树突状细胞（pDC）作为巨核细胞生成的关键调节因子的调控回路。研究人员使用创新的活体内成像技术，追踪了以天为单位的巨核细胞生成的细胞动力学，揭示了pDC和MK之间的相互作用确保血小板的不断补充的机制。 这项研究首先绘制出MK及其祖细胞在骨髓内的空间分布图。绝大多数成熟的MK位于离血窦很短的距离内（血窦是渗透骨髓的薄壁血管）。这种定位使MK能够有效地将血小板释放到血液中。值得注意的是，研究发现MK的祖细胞，即MKP，也主要位于血窦附近，这表明血小板的产生和释放之间有着密切的关系。然后，研究人员深入研究了巨核细胞生成的细胞动力学，观察到MKP在成熟为MK时发生的剧烈转变。这一过程涉及细胞体积的十倍增加，以及从活动状态到固着状态的转变，所有这些都在血管周围生态位内。该研究还表明，MK中血小板的快速释放伴随着MKP增殖的增加，确保了产生血小板的MK库不断得到补充。 pDC作为监测MK周转的稳态传感器的发现是理解巨核细胞生成调控的突破。pDC以其在检测病毒感染中的作用而闻名，其通过检测从这些垂死细胞释放的游离DNA来检测凋亡MK。这种感应触发pDC释放干扰素α（IFNα），进而刺激MK祖细胞的增殖和成熟。这种pDC依赖性反馈回路对于在正常条件下和压力时期（如血小板快速消耗时）维持MK和血小板稳态至关重要。该研究进一步揭示了病毒诱导的pDC激活会干扰其作为巨核细胞生成稳态传感器的功能。具体而言，导致新冠肺炎的SARS-CoV-2对pDC的激活会导致过度的巨核生成。这一发现为炎症和感染期间经常观察到的血小板计数变化提供了潜在的解释，并为治疗干预开辟了新的途径。 这项研究的意义超出了血液学领域。pDC作为巨核细胞生成的关键调节因子的鉴定表明，这些细胞可能在维持造血系统的平衡方面发挥更广泛的作用。这项研究的发现还强调了免疫系统和血细胞产生之间的微妙相互作用，强调了维持微调炎症反应以保持体内平衡的重要性。总之，此工作为pDC在协调巨核细胞谱系的稳态中的关键作用提供了一个令人信服的案例。通过揭示pDC感知和响应MK周转变化的机制，这项研究为未来的调节各种临床情况下的血小板生产，从管理出血性疾病到对抗病毒感染的研究奠定了基础。pDC作为稳态传感器的发现不仅促进了我们对血小板生物学的理解，而且为治疗干预提供了有前景的靶点。

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发布时间: 2024-07-12

89. Science | 多样化农业带来的共同环境和社会效益

李康音

2024年4月4日，哥本哈根大学等机构的研究人员在Science发表题为Joint environmental and social benefits from diversified agriculture的文章。研究发现，实施牲畜多样化或土壤保护往往会创造有益的社会和环境成果，特别是对生物多样性而言。实施多种多元化战略的农场取得了更多的双赢结果。 相比起使用单个策略或实践相比，应用更多数量的多元化策略或实践更有可能获得有益的结果。具体而言，研究人员发现，结合五种多样化战略或做法在结果方面具有压倒性的强大效益，特别是对非农业生物多样性和粮食安全产生积极影响。整合了多种战略或做法的农民更有可能体验到非农业生物多样性的效益（战略和做法的效应量分别为0.19±0.05和0.26±0.05），人类福祉的适度增加（战略数量的影响量为0.07±0.03），粮食安全的增幅相对较大（0.24±0.03和0.35±0.04）。 进一步的，本研究了五种多样化战略在多大程度上可以促进环境和社会双赢的结果，以及哪些战略特别有希望实现双惠。总体而言，应用大量多元化战略或做法与双赢结果的更大潜力相关。畜牧业多样化和土壤保持是两种战略，似乎始终如一地产生多重积极成果，特别是非农业生物多样性和多重社会成果的双赢成果。在评估的五项农业多样化战略中，有三项在粮食安全和非农业生物多样性方面提供了潜在的双赢结果。相反，许多以农业集约化为重点的国家战略和计划并没有实现双赢。 此外，研究人员观察到，在开垦的景观中，所采用的多样化策略的数量对粮食安全产生了强烈的积极影响，即使在缺乏自然栖息地的景观中也显示出好处。然而，研究人员也观察到了复杂景观的积极影响。例如，在开垦的景观中，牲畜多样化对人类福祉的积极影响最强。然而，尽管研究人员在清理的景观中发现了积极的社会成果，但那里的多样化实践并没有带来积极的环境成果，这与假设部分一致。最后，研究人员观察到，所采用的多样化战略和做法的数量对简单和复杂景观的生物多样性都有积极影响。这些结果部分同意中间景观复杂性假说，但表明即使在复杂的景观中，农场的多样化战略也有利于生物多样性。 在同时改善和保护农民的环境和社会条件的前景往往看起来很黯淡的时候，该研究结果通过展示应用一套多样化战略或实践如何创造双赢的局面，为制定全球农业政策提供了一条有希望的途径。该研究结果支持这样一种观点，即多样化的农业系统通常比孤立的特定多样化农业策略或实践更有益。这一发现强调需要更明确的证据，说明在不同的社会和生态背景下，哪些多样化战略和做法的组合最具有互补性。

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发布时间: 2024-04-10

90. Nature | 设计酶中的硼催化作用

李康音

2024年5月8日，格罗宁根大学的研究人员在Nature上发表了一篇题为Boron catalysis in a designer enzyme的文章。 酶在提高化学生产的良性和效率方面发挥着越来越重要的作用，但由于酶的反应机制范围相对较窄，其应用的多样性远远落后于化学催化剂。含有非生物功能的酶的产生促进了自然界之外的反应机制，并为实现完全可编程的生物催化铺平了道路。 该研究展示了一种完全由基因编码的含硼酸的设计酶，它具有天然或工程生物催化剂无法实现的有机催化反应活性。这种硼酶通过肟的形成催化羟基酮的动力学解析，其中与蛋白质支架的关键相互作用有助于催化。通过定向进化，这种变体对几种不同的底物具有类似天然酶的对映选择性。利用 X 射线晶体学、高分辨率质谱（HRMS）和 11B NMR 光谱证实了硼酶的独特活化模式。该研究表明，基因代码扩展可用于创建可进化的对映选择性酶，这种酶依赖于硼酸等异生物催化分子，并可进入天然或工程酶催化杂化无法达到的反应机制。

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发布时间: 2024-05-10

91. Science | 翻译与氧化应激在细菌中的研究

李康音

2024年4月5日，美国科罗拉多大学医学院免疫与微生物学系Andres Vazquez-Torres团队在Science上发表了一篇题为Prophage terminase with tRNase activity sensitizes Salmonella enterica to oxidative stress的论文。 氧化应激对所有生命领域都施加了巨大的选择压力。在哺乳动物的先天免疫系统中，细胞内的细菌病原体（如沙门氏菌）暴露于高浓度的活性氧物质（ROS）中，这些物质是由吞噬细胞NADPH氧化酶的呼吸爆发产生的。 ROS的毒性浓度损伤了核苷酸、金属辅因子和含硫氨基酸，同时氧化了生物合成酶，导致对芳香族和支链氨基酸的功能性营养缺乏。这种情况触发了细菌中的一种严格应答的生理反应，以减缓生长速度并调整代谢途径。 文章描述了一个嵌合噬菌体，在氧化应激条件下，通过一个脱氧核糖核酸酶（DNase）的交替转移核糖核酸酶（tRNase）功能抑制沙门氏菌的翻译。在沙门氏菌中，Gifsy-1嵌合噬菌体的终止酶蛋白，在氧化应激下意外地表现出转移核糖核酸酶（tRNase）的功能，裂解tRNALeu的抗密码环。这种RNA碎裂影响了细菌的翻译、细胞内存活和在动物宿主中对氧化应激的恢复。沙门氏菌通过转录RNA修复Rtc系统来适应tRNA碎裂，这种违反直觉的翻译阻滞可能会抑制嵌合噬菌体的传播，为宿主提供修复的机会，以维持细菌基因组的完整性，并最终在动物体内存活。

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发布时间: 2024-04-10

92. Nature | 逐步激活代谢型谷氨酸受体

李康音

2024年4月17日，斯坦福大学医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Stepwise activation of a metabotropic glutamate receptor的文章。 促代谢谷氨酸受体属于 G 蛋白偶联受体家族，是强制性二聚体，具有一个大的细胞外配体结合域，该结合域通过富半胱氨酸域与 7 跨膜域相连。激活时，这些受体会发生巨大的构象变化，将配体结合信号从细胞外配体结合结构域传递到 G 蛋白偶联的 7 跨膜结构域。 该研究提出了代谢型谷氨酸受体亚型 5 的顺序、多步骤激活机制模型。研究人员展示了脂质纳米盘中从非活性到完全活性的一系列结构，包括激动剂结合的中间状态。此外，研究人员还利用大分子和单分子荧光成像技术揭示了异位调节剂和 G 蛋白结合时受体的不同构象。

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发布时间: 2024-04-21

93. Nature | 戒烟后吸烟对适应性免疫反应的影响依然存在

李康音

2024年2月14日，法国巴斯德研究所的Darragh Duffy团队在Nature上发表题为Smoking changes adaptive immunity with persistent effects的文章。 个体免疫反应差异很大，年龄、性别和遗传等变量对个体受到感染的反应方式有重大影响。然而，导致细胞因子分泌差异的变量（宿主对免疫刺激反应的关键组成部分）仍然不明确。COVID-19 大流行中感染 SARS-CoV-2后观察到的不同临床结果也突显了这一点。在治疗或疫苗的设计中通常不考虑这种免疫变异性，因此需要更好地识别与免疫反应变异相关的变量。Milieu Intérieur 项目的开发目的是评估导致免疫差异反应的因素。该队列不仅在年龄和性别方面平衡，并且由具有同质遗传背景的个体组成，以分析鉴定除年龄、性别和遗传变异之外的新型免疫决定因素。Milieu Intérieur 项目已经增进了对调节免疫稳态变量的理解，通过量化年龄、性别、遗传学和细胞组成对免疫相关基因转录水平的影响，以及年龄、性别、巨细胞病毒潜伏感染和吸烟对血液白细胞组成的影响。 该文章通过分析Milieu Intérieur队列，重点关注了吸烟对固有和适应性免疫应答的影响，揭示了吸烟对免疫反应的短期和长期调节作用。作者首先对12种免疫刺激下13种细胞因子进行组成性分析，结果显示每种独立条件刺激下会诱导特定的细胞因子。其中作者发现吸烟与T 细胞激活剂金黄色葡萄球菌肠毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen）和抗CD3 + CD28刺激中的IL-2 和 IL-13具有相关性，也与固有免疫刺激中的CXCL5相关。先前有研究表明吸烟会促进炎症反应并损伤抵抗细菌的免疫力。为了进一步评估吸烟对免疫系统的影响，作者制作模型评估了吸烟的效应水平。结果显示当前吸烟会影响固有和适应性免疫应答，会具有更强的CXCL5和IL-2，IL-13诱导性。与非吸烟者相比，过去吸烟者在固有免疫刺激后CXCL5分泌没有显著增加，但是适应性免疫刺激后IL-2 和 IL-13分泌依然增加。这表明吸烟对固有免疫具有短期影响，但是对适应性免疫反应有长期影响。 接下来作者评估了特定细胞亚群和更多的细胞因子与吸烟相关性。作者发现没有明确的细胞亚群影响吸烟与CXCL5的关联性，蛋白质CEACAM6的水平会消除吸烟与CXCL5的关联。适应性免疫应答中多个B细胞和调节性T细胞亚群会消除吸烟和蛋白质水平的关联。作者又评估了吸烟对表观遗传的影响，发现吸烟对适应性免疫应答的影响与信号反式激活因子和代谢调节因子的DNA 甲基化有关。作者又分析了单核苷酸多态性与吸烟的关系，作者发现吸烟可以消除不同基因型个体之间对一些免疫刺激的反应差异。最后作者量化了细胞因子与吸烟的相关性。结果显示吸烟可以解释4% 到 9% 的相关细胞因子的个体间差异。 该文研究了吸烟对适应性免疫的影响，强调即使停止吸烟后其影响也会持续存在。该研究强调吸烟影响固有和适应性免疫应答，其中对后者的影响是由于表观遗传变化而长期存在。这项研究对理解与吸烟相关的感染、肿瘤和自身免疫疾病的风险具有重要意义。

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发布时间: 2024-02-20

94. Nature | FLVCR2将胆碱摄入大脑的结构和分子基础

李康音

2024年5月1日，哥伦比亚大学等机构的研究人员在 Nature期刊发表了题为Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2的文章。 胆碱是人体必需的营养物质，细胞膜合成、表观遗传修饰和神经传递都需要大量的胆碱。大脑对胆碱的需求量尤其大，但胆碱是如何进入大脑的却仍是个未知数。最近确定的主要促进剂超家族转运体 FLVCR1（又称 MFSD7B 或 SLC49A1）是一种胆碱转运体，但在血脑屏障中的表达量并不高，而相关蛋白 FLVCR2（又称 MFSD7C 或 SLC49A2）则在血脑屏障的内皮细胞中表达。先前的研究表明，人类 Flvcr2 基因突变会导致脑血管异常、脑积水和胚胎死亡，但 FLVCR2 的生理作用尚不清楚。 该研究通过体内和体外实验证明，FLVCR2 是一种 BBB 胆碱转运体，负责大脑中大部分胆碱的吸收。研究人员还利用冷冻电镜测定了胆碱结合的 FLVCR2 在内向和外向状态下的结构。这些结果揭示了大脑是如何获得胆碱的，并从分子层面揭示了FLVCR2是如何在芳香笼中结合胆碱并介导胆碱摄取的。该工作可以为向大脑靶向输送治疗药物提供一个新的框架。

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发布时间: 2024-05-06

95. Nature | 清除向髓样偏倚的造血干细胞可以恢复老化免疫

李康音

2024年3月27日，斯坦福大学Jason B. Ross等人在Nature 在线发表题为Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity的研究论文。 免疫系统老化的特征是淋巴生成和适应性免疫减少，炎症和骨髓病变增加。自我更新的造血干细胞(HSCs)群体的年龄相关变化被认为是这些现象的基础。在青年时期，淋巴样细胞和髓样细胞输出平衡的造血干细胞(bal-HSCs)比骨髓偏向输出的造血干细胞(my- HSCs)占优势，因此促进了启动适应性免疫反应所需的淋巴生成，同时限制了可促炎的髓样细胞的产生。 衰老与骨髓造血干细胞比例增加有关，导致淋巴生成减少，骨髓生成增加。bal-HSCs的移植产生丰富的淋巴细胞和髓细胞，这是一种稳定的表型，在继发性移植后保留，骨髓间充质干细胞在二次转移后仍保持其生成模式。这两个子集的起源和潜在的相互转换尚不清楚。如果它们在出生后是单独的亚群，那么可能通过消除老年小鼠中的my-HSCs来逆转衰老表型。 该研究证明了在老年小鼠中，抗体介导的my-HSCs的消耗可以恢复更年轻的免疫系统的特征，包括增加普通淋巴细胞祖细胞、幼稚T细胞和B细胞，同时减少与年龄相关的免疫衰退标志物。在老年小鼠中，my-HSCs的消耗改善了对病毒感染的原发性和继发性适应性免疫反应。这些发现可能与理解和干预因造血系统由造血干细胞主导而加重或引起的疾病有关。需要进一步的临床前和临床研究来确定这种疗法在人类中是否可行。重新平衡造血干细胞的安全方案的临床开发可能对许多与年龄相关的问题产生广泛影响。

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发布时间: 2024-04-01

96. Science | Gb3促生发中心B细胞反应和抗病毒

李康音

2024年2月16日，波士顿儿童医院Florian Winau团队在Science发表题为The lipid globotriaosylceramide promotes germinal center B cell responses and antiviral immunity的文章。该研究证明生发中心（GC）B细胞上Gb3（globotriaosylceramide，三糖基神经酰胺）的丰度对于高亲和力抗体的成熟是必不可少的。 从机制上讲，Gb3与质膜糖蛋白CD19结合，从而促进其易位到B细胞受体（BCR）复合物，这对下游信号传导和亲和力成熟至关重要。此外，研究表明，Gb3介导的IgG2c同种型转换与I型干扰素信号传导密切相关。这一发现强调了Gb3在形成对流感病毒的免疫反应中的重要性，因为已知IgG2c对预防流感至关重要。 此外，Gb3在使B细胞库多样化、促进与亚显性表位反应的B细胞克隆的选择方面发挥着关键作用。这种多样性对于开发能够识别保守抗原决定簇的广泛保护性抗体和交叉保护不同毒株的流感病毒至关重要。该研究还表明，GC B细胞中Gb3水平的升高可增强对流感感染的保护作用。这种保护作用表现为产生与病毒血凝素（hemagglutinin）反应的广泛中和抗体，该血凝素含有保守的抗原决定簇。 最后，研究引入了外源性Gb3作为流感疫苗的有效佐剂。当作为佐剂给药时，Gb3会引发强大的抗体反应，特别是针对血凝素柄区（stalk）的抗体反应。血凝素柄区对交叉保护不同流感毒株至关重要。 这些发现共同强调了Gb3作为一种新型免疫调节剂的潜力，它可以显著增强当前针对流感和潜在的其他病毒感染的疫苗接种策略。

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发布时间: 2024-02-20

97. Cell | 肠道微生物群抗生素介导的梭菌耗竭后，高脂肪摄入维持山梨糖醇不耐受

李康音

2024年2月15日，加州大学戴维斯分校的研究人员在Cell在线发表了题为High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota的文章。 碳水化合物不耐受通常与乳糖，果糖或山梨糖醇的消费有关，在高收入国家影响多达30% 的人口。尽管山梨糖醇不耐受归因于吸收不良，但潜在的机制仍未解决。 该研究表明，抗生素暴露与高脂肪摄入相结合的历史通过减少梭状芽胞杆菌的丰度来触发小鼠的长期山梨糖醇不耐受，这损害了微生物山梨糖醇的分解代谢。通过接种益生菌大肠杆菌来恢复山梨糖醇的分解代谢，可以保护小鼠免受山梨糖醇不耐受的影响，但不能恢复梭菌的丰度。用丁酸盐生产者Anaerostipes caccae接种可恢复正常的梭菌丰度，即使清除了益生菌，也可以保护小鼠免受山梨糖醇诱导的腹泻。丁酸盐通过刺激上皮过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (ppar-γ) 信号传导以恢复结肠中的上皮缺氧来恢复梭菌丰度。 总的来说，这些机理见解将微生物山梨糖醇分解代谢确定为用于诊断、治疗和预防山梨糖醇不耐受的方法的潜在靶标。

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发布时间: 2024-02-20

98. Nature | 关于全球变化驱动因素和传染病风险的荟萃分析

李康音

2024年5月8日，圣母大学的研究人员在Nature上发表了一篇题为A meta-analysis on global change drivers and the risk of infectious disease的文章。 人类活动的变化导致新发传染病的增加，而新发传染病与社会经济、环境和生态 因素有很大关系 。研究表明，生物多样性的变化、气候变化、化学污染、地貌变化和物种引入都会改变传染病的风险。然而，目前仍不清楚哪些全球变化驱动因素会在何种情况下加剧疾病的发生。 该研究从文献中收集了一个数据集，该数据集包含了1497 种宿主-寄生虫组合（包括植物、动物和人类宿主）中 2938 种传染病对全球变化驱动因素反应的观察结果。研究人员发现，生物多样性丧失、化学污染、气候变化和引进物种与疾病相关终点或危害的增加有关，而城市化与疾病终点的减少有关。作为疾病的驱动因素，自然生物多样性梯度、森林砍伐和森林破碎化相对来说并不重要或具有特殊性。 总体而言，这些结果在人类和非人类疾病中是一致的。然而，研究人员发现全球变化驱动因素对疾病的影响往往取决于具体情况。这项荟萃分析所揭示的结果应有助于针对疾病增加的全球变化驱动因素开展疾病管理和监测工作。具体来说，减少温室气体排放、管理生态系统健康、防止生物入侵和生物多样性丧失，都有助于减轻植物、动物和人类疾病的负担，尤其是在改善健康的社会和经济决定因素的同时。

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发布时间: 2024-05-10

99. Nature | IL-10以鞘磷脂代谢抑制炎症

李康音

2024年2月21日，耶鲁大学Richard A. Flavell、加州大学洛杉矶分校Steven J. Bensinger、耶鲁大学Autumn G. York共同通讯在Nature发表题为IL-10 constrains sphingolipid metabolism to limit inflammation的文章，该研究为IL-10调节脂质代谢以抑制炎症的分子机制提供了新的见解。 首先，研究人员观察到，在缺乏IL-10信号传导的情况下，Toll样受体2（TLR2）激活的巨噬细胞通过新的鞘脂生物合成途径表现出增加的代谢通量，导致内源性合成神经酰胺的积累。这种积累的特征是饱和超长链（VLC）神经酰胺水平的增加，这对于与IL-10缺乏相关的炎症基因表达的增加至关重要。此外，该研究表明，饱和VLC神经酰胺的积累是通过降低从头单不饱和脂肪酸合成途径的代谢通量来调节的。对缺乏IL-10信号传导的细胞恢复单不饱和脂肪酸的可用性限制了饱和VLC神经酰胺的产生和相关的炎症。这一发现强调了脂肪酸去饱和在控制鞘脂代谢和炎症中的重要性。 研究人员发现，通过改变VLC神经酰胺稳态来延长炎症基因表达程序需要NF-κB家族转录因子REL。这表明REL在介导VLC神经胺对炎症基因表达的影响中发挥着核心作用。这项研究还表明，VLC神经酰胺不会激活炎症小体，炎症小体是先天免疫中炎症的关键调节因子。这一发现与先前提出神经酰胺在炎症小体激活中的作用的报道形成了对比。 最后，作者发现，靶向肠道脂质稳态的特定方面可以控制炎症性肠病（IBD）的异常炎症。这包括富含单不饱和脂肪酸的饮食干预措施的潜在治疗应用，如地中海饮食，已被证明可以降低IBD患者的疾病参数。 总的来说，这项研究提供了令人信服的证据，证明IL-10信号传导与鞘脂代谢和炎症密切相关，为理解和治疗炎症性肠病等炎症疾病提供了新的途径。

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发布时间: 2024-02-27

100. Nature | 全面可视化量化免疫细胞体内互作

李康音

2024年3月6日，洛克菲勒大学Gabriel D. Victora、普林斯顿大学Yuri Pritykin共同通讯在Nature发表题为Universal recording of immune cell interactions in vivo的文章，开发了一种名为uLIPSTIC（universal Labelling Immune Partnerships by SorTagging Intercellular Contacts）的新技术，可以直接可视化和量化体内短暂的免疫细胞间相互作用，使科学家能够在不依赖预定义的受体-配体对的情况下观察和测量免疫细胞相互作用，从而为更广泛的相互作用研究打开了大门。 uLIPSTC系统利用金黄色葡萄球菌转肽酶a（Staphylococcus aureus transpeptidase sortase A, SrtA）的修饰形式来标记相互作用的细胞。这种酶催化标记的底物在细胞膜上转移，能标记紧邻或物理接触的细胞。uLIPSTIC的关键创新在于它能够标记不同细胞类型之间的相互作用，而不考虑所涉及的特定受体和配体。这种普遍性是通过在相对的细胞膜上驱动SrtA及其底物的非常高的表达水平来实现的，从而确保只有当细胞足够接近以相互作用时才会发生酶促反应。 作者证明了uLIPSTC的体内应用以在各种情况下监测免疫细胞相互作用的有效性。例如，uLIPSTC已被用于追踪树突状细胞对CD8+T细胞的启动，揭示了调节性T细胞的稳态细胞伴侣，并基于其与生发中心B细胞相互作用的能力鉴定生发中心驻留的T滤泡辅助细胞。此外，通过将uLIPSTC与单细胞转录组学相结合，研究人员建立了在稳态条件下与肠上皮细胞物理相互作用的免疫群体的详细图谱，并描述了系统感染后多个器官中LCMV特异性CD8+T细胞相互作用组的演变。 uLIPSTIC最引人注目的方面之一是它能够与单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合，进行基于定量相互作用的转录组学。这种组合使研究人员能够将细胞间相互作用的强度与基因表达联系起来，从而深入了解特定相互作用的分子途径。例如，uLIPSTC已被用于研究CD4+T细胞与肠上皮细胞相互作用能力的获得，揭示了从幼稚样IEL状态到完全分化IEL状态的发展轨迹。此外，uLIPSTC有助于揭示单核细胞在系统性LCMV感染期间CD8+T细胞早期启动中的作用，突出了以前未被重视的相互作用细胞。 总的来说，uLIPSTC代表了免疫学家的一种变革性工具，为研究体内免疫细胞的复杂交互提供了一种强大的方法。其多功能性，加上与尖端基因组技术集成的能力，使uLIPSTC成为推进免疫调节和疾病发病机制研究的有效手段。

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发布时间: 2024-03-13