2024年3月20日，哈佛医学院Francisco J. Quintana通讯在Nature发表题为Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology的文章，对星形胶质细胞在神经疾病，特别是多发性硬化症（MS）发病机制中的作用提供了开创性的见解。这项研究鉴定了星形胶质细胞亚群的存在，其亚群特征是表观遗传记忆，这是一种超越初始刺激的细胞记忆形式。这些星形胶质细胞被称为“记忆星形胶质细胞”（memory astrocyte），在再刺激时表现出更强的促炎反应，类似于在适应性免疫中观察到的免疫记忆。
作者采用了单细胞RNA测序、染色质可及性测定和CRISPR-Cas9等来阐明潜在的机制。研究表明，代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）在控制星形胶质细胞表观遗传记忆中起着关键作用。ACLY能产生乙酰辅酶a，然后组蛋白乙酰转移酶p300利用这来改变染色质的可及性，从而影响基因表达。ACLY+p300+星形胶质细胞的含量在急性和慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中都显著升高。这些星形胶质细胞的基因失活可改善EAE，提示了其致病潜力。
作者使用FIND-seq进行进一步研究，确定了ACLY+p300+星形胶质细胞的一个独特亚群，这些亚群在EAE和MS病变中扩增。这些星形胶质细胞表现出与表观遗传记忆特征密切一致的转录谱，表明它们参与促进中枢神经系统炎症。最后，这一发现超越了小鼠模型，拓展到了人类星形胶质细胞。作者在刺激后观察到类似的促炎反应。多发性硬化症患者星形胶质细胞的单细胞RNA测序显示，慢性多发性痴呆症病变中ACLY+p300+星形胶质细胞发生了扩增，证实了这些发现与人类疾病的相关性。
总之，这些数据表明星形胶质细胞表观遗传记忆是MS和可能的其他神经系统疾病的中枢神经系统病理的关键因素。ACLY+p300+星形胶质细胞作为中枢神经系统炎症驱动因素的鉴定为治疗干预提供了一个新的靶点，有可能为治疗多发性硬化症和其他慢性神经疾病提供新的途径。
