《Science | Gb3促生发中心B细胞反应和抗病毒》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-20
  • 2024年2月16日,波士顿儿童医院Florian Winau团队在Science发表题为The lipid globotriaosylceramide promotes germinal center B cell responses and antiviral immunity的文章。该研究证明生发中心(GC)B细胞上Gb3(globotriaosylceramide,三糖基神经酰胺)的丰度对于高亲和力抗体的成熟是必不可少的。

    从机制上讲,Gb3与质膜糖蛋白CD19结合,从而促进其易位到B细胞受体(BCR)复合物,这对下游信号传导和亲和力成熟至关重要。此外,研究表明,Gb3介导的IgG2c同种型转换与I型干扰素信号传导密切相关。这一发现强调了Gb3在形成对流感病毒的免疫反应中的重要性,因为已知IgG2c对预防流感至关重要。

    此外,Gb3在使B细胞库多样化、促进与亚显性表位反应的B细胞克隆的选择方面发挥着关键作用。这种多样性对于开发能够识别保守抗原决定簇的广泛保护性抗体和交叉保护不同毒株的流感病毒至关重要。该研究还表明,GC B细胞中Gb3水平的升高可增强对流感感染的保护作用。这种保护作用表现为产生与病毒血凝素(hemagglutinin)反应的广泛中和抗体,该血凝素含有保守的抗原决定簇。

    最后,研究引入了外源性Gb3作为流感疫苗的有效佐剂。当作为佐剂给药时,Gb3会引发强大的抗体反应,特别是针对血凝素柄区(stalk)的抗体反应。血凝素柄区对交叉保护不同流感毒株至关重要。

    这些发现共同强调了Gb3作为一种新型免疫调节剂的潜力,它可以显著增强当前针对流感和潜在的其他病毒感染的疫苗接种策略。

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    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-05-26
    • 2024年5月20日,军事科学院军事医学研究院李慧艳、张宇程、周涛共同通讯在Cell发表题为Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity的文章 ,揭示了一种新的调节体液免疫的神经免疫连接。通过细致的组织清理和先进的成像技术,作者证明痛觉神经元广泛支配脾脏,其纤维沿着血管到达B细胞区。这些伤害感受器主要来源于左侧T8–T13背根神经节(DRG),与脾脏形成特定的神经连接。 在免疫反应后,切除痛觉神经元导致生发中心(GC)B细胞、脾浆细胞和抗原特异性抗体产生显著减少,强调了这些神经元在促进脾GC反应和体液免疫中的关键作用。相反,激活左侧(脾脏同侧)胸椎T8–T13 DRG中的痛觉神经元显著增强了GC反应和抗体滴度。从机制上讲,作者揭示了由抗原诱导的前列腺素E2(PGE2)在脾脏中积聚引发的一个引人注目的级联反应,该反应激活痛觉神经元以释放神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)。CGRP反过来通过其异二聚体受体CALCRL-AMP1作用于B细胞,激活cAMP信号通路并促进GC反应的早期阶段。值得注意的是,在免疫的初始阶段外源性给予CGRP增强了GC反应,而CGRP受体拮抗剂或B细胞中Calcrl的条件敲除损害了体液免疫。 最后,作者证明了饮食中的辣椒素,作为一种天然的TRPV1激动剂,以痛觉神经元依赖的方式增强了脾脏GC反应和抗流感免疫。喂食含辣椒素饮食的小鼠表现出GC B细胞、脾浆细胞和流感特异性抗体的增强,导致病毒载量减少,肺部病理减轻,并提高了病毒攻击后的存活率。而当切除左侧T8–T13 DRG中的痛觉神经元时,这种保护作用被消除,强调了伤害感受器激活和体液免疫增强之间的因果关系。 总的来说,这项开创性的研究揭示了一种痛觉神经元通过DRG-脾脏神经连接调节体液免疫的途径。作者剖析了这种神经免疫互作背后的细胞和分子机制,为靶向痛觉神经系统以增强宿主防御或治疗B细胞介导的自身免疫性疾病提供了令人信服的理由。这项工作为利用神经和免疫系统之间的双向通信来调节体液免疫和开发新的治疗策略开辟了新的途径。
  • 《Science | 转录因子 ZEB2促进与年龄相关的 B 细胞的形成》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-01-29
    • 2024年1月26日,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和Carola G. Vinuesa教授团队在Science杂志上发表了题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。 近年来一群具有独特表型的效应B细胞亚群被鉴定出,被称为年龄相关B细胞(Age-associated B cell, ABC),推动了我们对滤泡外B细胞反应的理解,也加深了对效应B细胞反应的认知。这些B细胞高表达CD11c和T-bet分子,由于在年老的雌性小鼠体内被发现,因此得名。ABC在人类和小鼠中均存在,富集自身反应性克隆,发现在自身免疫、慢性感染以及衰老等慢性炎症性状态中积聚,并与自身免疫疾病的发病密切相关。ABC细胞的分化发育与GCB细胞主调控分子Bcl6无关,呈现EF反应的特征(亲和突变频率介于GCB和FoB细胞之间等),同时具有非典型记忆B细胞的特征(在再次抗原刺激后快速分化成浆细胞的能力)。作为独特的B细胞亚群,ABC细胞发育途径背后的调控机制尚不明确,而在自身免疫状态下,ABC的致病性受到何种分子决定也尚不清楚。 该研究利用单细胞测序和Cas9基因编辑技术,筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。在ZEB2遗传缺陷的人类样本和B细胞条件性Zeb2敲除小鼠中,发现ABC细胞的比例和数量减少。B细胞Zeb2缺陷缓解了狼疮模型中ABC介导的自身免疫表型。通过多种高通量测序技术发现,ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合,从而抑制Mef2b基因的表达和其介导的GC反应。此外,ZEB2促进了Itgax的表达,并决定了ABC细胞独特的吞噬功能。ZEB2还通过影响JAK-STAT通路调控ABC细胞分化。在狼疮小鼠和自身免疫疾病患者中,采用JAK抑制剂托法替尼治疗能够减少ABC细胞的累积和疾病的活动度。该研究不仅揭示了ZEB2对ABC细胞谱系特化的调控功能和机制,同时发现ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC细胞分化中的关键作用,为ABC细胞介导的自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点。