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《Cell | I型干扰素反应性小胶质细胞塑造皮层发育和行为》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-03-16

  • 2024年3月14日，加州大学旧金山分校的研究人员在Cell发表了题为Type-I-interferon-responsive microglia shape cortical development and behavior的文章。

    Microglia 是大脑驻留的巨噬细胞，它们塑造神经回路的发育，并与神经发育疾病有关。已经定义了多种微胶质细胞的转录状态，但它们的功能意义尚不清楚。

    该研究确定了在发育中的体感觉皮层（出生后第5天）中对 I 型干扰素（IFN-I）有响应的微胶质细胞状态，这些细胞积极地吞噬整个神经元。在部分胡须剥夺诱导的皮层重塑期间，这一群体扩张。全局或特定于微胶质细胞的 IFN-I 受体的丧失导致具有吞噬溶酶体功能障碍的微胶质细胞，以及核 DNA 损伤的神经元积累。IFN-I 功能增益增加了小鼠和斑马鱼中微胶质细胞对神经元的吞噬，并限制了 DNA 损伤神经元的积累。最后，IFN-I 缺陷导致皮层兴奋性神经元过多和触觉过敏。

    这些数据定义了在大脑发育的关键时期内吞噬神经元的微胶质细胞的作用，并揭示了大脑中一个典型抗病毒信号通路的稳态功能。

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  • 《Nature | 皮层星形胶质细胞中局部神经递质的网络级编码》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-21
    • 2024年4月17日，美国加州大学Kira E. Poskanzer研究组在Nature杂志上发表了一篇题为Network-level encoding of local neurotransmitters in cortical astrocytes的文章。该研究将特定的兴奋性和抑制性化学输入与特定星形胶质细胞Ca2+活性联系起来，并绘制星形胶质细胞可以对神经元回路产生影响的时空尺度。 星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的非神经元细胞类型，通过钙信号响应和调节神经元活动。然而，控制星形胶质细胞输入-输出关系的规则定义尚不明确。星形胶质细胞 Ca2+ 活性具有高度异质性，发生在多个时空尺度上——从快速、亚细胞活性到连接星形胶质细胞网络中缓慢、同步的活动。这使得需要同时跨多个时空尺度来研究星形胶质细胞的输入-输出关系。该文作者分别在亚细胞、单细胞和网络这三个空间尺度上建立输入体系，控制瞬时和持续的皮质星形胶质细胞Ca2+ 活性。并重点关注星形胶质细胞对两种主要神经递质（NT）的反应：谷氨酸和GABA（γ-氨基丁酸）。 首先作者在体外急性皮质切片上采用双光子Ca2+成像来观察星形胶质细胞对不同NT的反应。这里使用巴氯芬激活 GABAB 受体 (GABABR)，t-ACPD激活代谢型谷氨酸受体亚型mGluR3，同时用河豚毒素抑制神经元放电。在相同的星形胶质细胞群中，GABABR 或 mGluR3 的激活增加了Ca2+事件频率。但通过进一步ROI分析，发现t-ACPD 诱导了强劲、短暂的Ca2+活性增加，而巴氯芬引起了延迟和延长的激活。另外按面积和持续时间分析单个Ca2+事件，与基线相比，t-ACPD诱导的Ca2+事件群体的区域更大、持续时间更长，而巴氯芬则不然。此外，在不同浓度激动剂诱导的Ca2+ 事件特征中，发现与 GABABR 激活相比，mGluR3的反应始终较高，这表明相同的皮质星形胶质细胞群响应不同的 NT，表现出不同的活性，具有不同的时间进程。 为了以时空精度释放NT，该实验使用笼状化合物（控制细胞化学和生理的光致释放技术，这里采用具有联吡啶钌 (RuBi) 主链的化合物）与GABA 或谷氨酸结合进行NT囚禁，在双光子激光（激发波长980nm）GCaMP Ca2+成像时，同时进行双光子解禁NT（800nm）。这里对相同的星形胶质细胞进行成像，同时在同一亚细胞位置依次释放GABA 和谷氨酸，并分析直接刺激的星形胶质细胞内的Ca2+活性。观察到大多数星形胶质细胞在 NT 释放后增加了Ca2+活性（GABA 和谷氨酸分别占70% 和88% 的细胞），且活性增加通常持续2.5分钟。此外，还发现受刺激星形胶质细胞内的Ca2+活性变化并不仅限于初始 NT 释放的亚细胞区域，在靠近（<10μm）和远离（≥10μm）解禁位点的Ca2+事件频率均增加，且两种NT解禁后，两个空间域到达峰值的时间至少需要1min。这些数据表明，时空限制的NT释放可以驱动亚细胞区域中的Ca2+活性，并延伸到刺激区域之外。 为了检查活性变化是否扩展到单个细胞之外，接下来研究间隙连接耦合局部网络内邻近星形胶质细胞群体范围内的Ca2+ 活性。在300×300μm 成像视野 (FOV) 内，NT 被释放的星形胶质细胞（解禁细胞）大约位于中心位置。对邻近星形胶质细胞进行Ca2+成像。给定 FOV 内活跃的邻近星形胶质细胞定义为 “局部网络”。解禁后星形胶质细胞局部网络内的Ca2+普遍增加，尽管局部网络对NT 释放的反应时间和幅度存在异质性，但大多数成像网络的反应是群体范围内的荧光增加。为研究间隙连接耦合是否在单点网络刺激后介导这些非细胞自主的 Ca2+活性变化，作者特异性敲低星形胶质细胞中的连接蛋白（Cx43）后发现群体范围的网络活动变化减弱，且群体范围内的活动保持升高状态的时间也显著减少。这些结果表明，星形胶质细胞 Cx43 信号传导可能在局部网络其他地方 NT 释放后网络水平Ca2+ 增加中发挥作用。此外，作者还发现两种NT诱导的局部网络活动从解禁细胞延伸了约125-175μm（GABA：119.9±46.1μm；谷氨酸：109.3±49.4μm）。这些数据表明，单个皮质星形胶质细胞的NT局部释放也会导致星形胶质细胞网络中Ca2+ 活性的空间分布变化。 由于星形胶质细胞Ca2+事件具有高度异质性，接下来对邻近细胞的16 个事件特征的变化进行了无偏分析筛选。邻近细胞中最稳健和一致的NT 特异性变化是在表现出传播的事件中，具有朝向软脑膜的方向性。由于传播事件构成自发离体星形胶质细胞Ca2+活性的一小部分，作者为确保它们反映体内Ca2+活性。记录了头部固定小鼠同一皮质区域 (V1) 的自发星形胶质细胞Ca2+活性。发现离体和体内传播事件的相似部分，表明Ca2+活性的这一小子集可能构成生理相关群体。离体条件下，局部网络对谷氨酸和 GABA 解禁的反应可以通过传播事件频率变化的细胞比例来区分，其中与GABA（约25%）相比，每个局部网络中较高比例的星形胶质细胞对谷氨酸的传播活性增加做出反应（约 40 %）。该结果表明谷氨酸和GABA 通过在单个细胞内传播的Ca2+ 事件不同程度地参与局部网络星形胶质细胞，从而在网络水平上进行差异编码。 综上，该文表明局部的、短暂的神经递质输入是由广泛的皮质星形胶质细胞网络在长达几分钟的时间过程中编码的，有助于积累证据，表明大量的星形胶质细胞-神经元通信发生在缓慢的、网络级的时空尺度上。这些发现将使未来的研究能够调查特定星形胶质细胞 Ca2+活性和特定功能输出之间的联系，这可以为星形胶质细胞调节神经元活动建立一致的框架。
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  • 《Cell | 胶质母细胞瘤中缺氧梯度驱动的五层精细结构》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月22日，魏茨曼科学研究所Itay Tirosh、麻省总医院Mario L. Suvà共同通讯在Cell发表题为Integrative spatial analysis reveals a multi-layered organization of glioblastoma的文章，将空间转录组学和蛋白质组学技术与计算方法相结合，剖析GBM肿瘤中细胞状态的复杂组织。 该研究发现揭示了GBM中一个引人注目的多层结构，超越了通过经典组织病理学观察到的组织。该组织的核心是缺氧区域的存在，而缺氧区域是协调各种癌症细胞状态的空间分布的驱动力。作者确定了14个不同的元程序（metaprogram, MP），代表了多个GBM样本中基因表达的重复模式。这些MP与先前定义的单细胞状态非常相似，包括间充质、神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样状态，以及非恶性细胞类型，如巨噬细胞、少突神经细胞和神经元。 值得注意的是，作者在GBM肿瘤中发现了两个不同的空间域：以细胞状态的高度空间一致性为特征的结构化区域和缺乏这种一致性的无序区域。引人注目的是，缺氧癌细胞（MES-Hyp）的存在不仅与缺氧状态本身的组织增加有关，还与附近所有其他癌细胞状态的结构化增加也有关。缺氧对空间组织的这种长期影响远远超出了组织病理学可见的坏死区域。通过对多个尺度上细胞状态之间的空间关联进行综合分析，作者确定了在样本之间是一致的一系列成对相互作用，并通过互补的空间蛋白质组学数据进行了验证。这些相互作用揭示了结构化区域中引人注目的五层组织，每一层都代表着与缺氧梯度相关的不同微环境背景。 最内层（L1）由以MES Hyp状态为主的核心缺氧/坏死区组成。周围是缺氧相关状态的第二层（L2），包括间充质样、星形胶质细胞样间充质和炎性巨噬细胞。第三层（L3）包括血管生成反应和免疫中枢，以血管细胞、巨噬细胞和增殖/代谢状态为特征。向外移动，第四层（L4）包含恶性神经发育状态细胞（神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样），其可能更依赖氧气。最后，最外层（L5）代表浸润的脑实质，包括非恶性细胞类型，如反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。这种多层组织为理解GBM的空间异质性提供了一个概念框架，并强调了缺氧作为长期组织调控者的关键作用。值得注意的是，作者证明了这种组织超越了经典的组织病理学特征，增加了一层以前未被识别的缺氧相关状态。 虽然缺氧是空间组织的核心驱动因素，但作者还确定了细胞状态之间的特定相互作用，这些相互作用可能反映了发育线索或功能依赖性。例如，神经发育的恶性状态与其非恶性对应物（例如，神经元的神经祖细胞样）相结合，这表明潜在的对正常发育过程的模仿。此外，在不同的间充质状态下观察到不同的免疫细胞关联，暗示了不同程度的免疫激活或抑制。 总之，此研究对GBM的空间组织进行了全面和定量的表征，揭示了缺氧梯度驱动的多层结构。通过将空间转录组学和蛋白质组学数据与计算方法相结合，作者发现了一种以前未被重视的组织水平，这可能对我们理解GBM的肿瘤异质性、治疗耐药性和潜在脆弱性具有深远意义。
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