2024年4月24日，大阪大学Masaru Ishii通讯在Nature发表题为Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation的文章，揭示了肝脏免疫系统适应其空间组织和不断暴露于肠道来源病原体的机制。
肝脏是一个重要的器官，是从肠道到身体其他部位的主要通道。肝脏的特征结构肝小叶以重复六边形单元为特征，在器官内创造了独特的微环境。作者识别了一个称为MP2的肝驻留巨噬细胞亚群，该亚群优先定位于肝小叶的门静脉周围（periportal vein, PV）区。这些巨噬细胞表达高水平的清道夫受体（scavenger）Marco和抗炎细胞因子IL-10，即存在免疫抑制特性。通过活体内成像和单细胞转录组学，作者证明MP2细胞在PV区产生免疫抑制小生境，限制了这些区域的过度炎症反应。Marco–IL-10轴在建立这种免疫抑制环境中起着关键作用。MP2细胞分泌的IL-10分别抑制肝窦内皮细胞（LSEC）和其他常驻巨噬细胞（Kupffer细胞）上粘附分子和趋化因子的表达。这抑制了中性粒细胞的粘附和活化，从而抑制了PV区的炎症。值得注意的是，Marco本身通过隔离病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP），阻止其被其他免疫细胞识别，从而有助于抗炎作用。
然后作者发现，MP2亚群的诱导和维持取决于肠道共生微生物。通过抗生素治疗或在无菌小鼠中清除肠道共生菌导致MP2细胞数量显著减少和IL-10表达减少。进一步的研究表明，一个特定的细菌家族Odoribacteraceae，通过提供一种生后（postbiotic）代谢产物异别石胆酸（isoallolithocholic acid, isoallo-LCA），在诱导MP2细胞中发挥着至关重要的作用。这种胆汁酸代谢产物可能通过核激素受体NR4A1促进MP2细胞的分化和IL-10的产生。这种免疫抑制机制的生理相关性在疾病模型中变得明显。在肠道屏障功能受损的小鼠中，如结肠炎或非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠，Marco缺失会导致肝脏炎症和纤维化加剧。引人注目的是，来自原发性硬化性胆管炎（PSC）和NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的人类肝脏样本显示出表达Marco的巨噬细胞数量减少，这进一步强调了这一发现的潜在临床意义。
总的来说，这项研究揭示了肝脏使其免疫系统适应其独特的结构和不断暴露于肠道来源的病原体的机制。PV区存在专门的免疫抑制巨噬细胞亚群，这突出了肝脏在保持体内平衡的同时防止过度炎症的显著能力。Marco–IL-10轴代表了与肠屏障功能障碍和微生物移位相关的慢性肝病（如PSC和NASH）的潜在治疗靶点。这项研究不仅揭示了肝脏免疫反应的空间异质性，而且为肠道微生物组和肝脏免疫之间复杂的相互作用提供了有价值的见解
