1. 以硫氧还蛋白系统 为靶点治疗癌症

杜慧

硫氧还蛋白 (Trx) 和硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 是硫氧还蛋白系统的重要组成，该系统在调节氧化还原信号转导通路中具有重要作用。近几年， TrxR/Trx 已越来越多地被视为肿瘤发展的重要调节者，因此以 TrxR/Trx 为靶点是癌症治疗的新策略。本篇文章中，我们首先讨论了 TrxR 的结构，Trx 系统的功能及以TrxR/Trx 为靶点治疗癌症的合理性。我们还讨论了具有潜在的抗癌活性的小分子 TrxR/Trx 抑制剂，并对它们的作用机制进行了综述。最后，我们讨论了 TrxR/Trx 抑制剂作为抗癌药物所面临的挑战及其前景。

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发布时间: 2017-06-28

2. P2Y6R：年龄相关性高血压的新型治疗靶点

杜慧

老化对心血管稳态影响显著，也是高血压病发展中主要的不可修改的风险因素。以交感神经系统和/或肾素-血管紧张素-醛固酮系统为治疗靶点的药物是改善高血压的强有力的治疗手段，虽然其对老年高血压病患者的控制率仍不令人满意。由腺嘌呤激活的嘌呤受体、 尿苷核苷酸和核苷酸糖，在许多生物学过程，包括血小板聚集、 神经递质和激素释放及心血管收缩的调节中发挥关键作用。自从P2Y12受体选择性抑制剂-氯吡格雷取得临床成功，越来越多的研究人员开始关注P2YRs作为治疗心血管疾病的新靶点。我们发现 UDP-响应 P2Y6R 促进血管紧张素 1 型受体 (AT1R)-刺激小鼠的血管重塑，并且呈年龄依赖性。此外，AT1R 和 P2Y6R受到 MRS2578，一种P2Y6R 选择性抑制剂的干扰。这些结果表明，P2Y6R 是预防年龄相关高血压的一个治疗靶点。

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发布时间: 2017-03-29

3. 蛋白激酶Cα：疾病调节和靶向治疗

佟琦

蛋白激酶Cα（PKCα）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC（包括PKD，PKG和PKC）家族成员之一，在哺乳动物组织中广泛表达。在结构和功能上，蛋白激酶Cα与其它蛋白激酶C家族成员关系密切。在蛋白激酶Cα表达的组织中，蛋白激酶Cα具有特定功能。目前，有充分的证据证明，尤其是在基因敲除的研究中，PKCα能够调节心肌收缩力，动脉粥样硬化形成，癌症和动脉血栓形成。蛋白激酶Cα表达广泛、功能多样，这给蛋白激酶Cα的靶向治疗带来了技术难题。但不可否认的是，PKCα在多种疾病中具有潜在治疗价值。

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发布时间: 2014-12-19

4. 慢性炎症中的靶向白细胞介素-34

佟琦

CSF-1R的第二配体有着显著的生物活性，但直到最近随着白细胞介素 （IL）-34的发现才受到关注。IL-34 和CSF-1 信号通过常见的受体介导单核巨噬细胞的生物学。CSF- 1 和/或 IL -34介导的异常巨噬细胞活化常伴有众多疾病，针对这种通路的临床疗法正在试验中。虽然IL-34 和CSF-1在生理条件下活性不同，但均在各种疾病状态中发挥作用。因此，阻断两者的活性对发挥最大效能是十分必要的。

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发布时间: 2014-12-24

5. TNF靶向治疗：治疗阿尔茨海默症

佟琦

肿瘤坏死因子（TNF）在全身炎症反应中发挥作用。众所周知，肿瘤坏死因子TNF抑制剂针对自身免疫系统疾病具有药理学作用。目前，越来越多的人关注TNF治疗神经系统退行性疾病（如阿尔茨海默症-AD）的药效。TNF和TNF-1型受体（TNFRⅠ）不仅在AD相关的脑组织神经炎症反应中发挥作用，而且参与调节β淀粉样蛋白的生成。这说明，TNF可以用于未来阿尔茨海默症的治疗。在本文中，作者阐述了在阿尔茨海默症病理和临床研究中，与TNF和TNFRⅠ信号转导通路相关的研究进展。

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发布时间: 2014-12-24

6. 以PI3Kδ为靶点治疗慢性淋巴细胞白血病的新方法

佟琦

慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍是不可治愈的白血病之一。早期化疗方法包括烷基化药物、嘌呤核苷衍生物和免疫治疗抗体。这些化疗方法的疗效有限，但副作用极大。近期，科研人员在调节B-CLL细胞存活和增殖信号通路研究方面取得了一些成果。科研人员发现，磷酸肌醇3激酶δ（PI3Kδ）可以作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗靶点。Idelalisib为一种PI3Kδ选择性小分子药物。2014年7月，美国FDA加速批准Idelalisib上市。Idelalisib用于治疗慢性粒细胞白血病（CLL）、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发小淋巴细胞淋巴瘤患者。Idelalisib改变了慢性粒细胞白血病（CLL）的治疗观念。已报道的PI3Kδ选择性抑制剂的数量非常有限，而已经进入临床试验阶段的PI3Kδ抑制剂更是少之又少。人们尚未全面掌握PI3Kδ抑制剂的作用机制。科研人员对PI3Kδ抑制剂发挥作用的模式有了更深入地理解，进一步验证了PI3Kδ靶向治疗的有效性。这有助于人们确认慢性粒细胞白血病（CLL）生物标记物。

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发布时间: 2015-04-16

7. 中枢神经系统疾病的治疗靶点：肠道微生物组

杜慧

对与健康和疾病相关的共生菌群的研究是生物学和医学方面的一个新型领域。最近的实验和临床研究指出肠道菌群在中风发病机制及病程中的重要作用。重要的是，微生物可能通过调节中枢神经系统抗原特异性免疫反应来影响脑组织缺血。本篇文章中，我们总结了与生理功能和中枢神经系统疾病相关的肠道菌群的研究。基于上述研究，我们推测脑卒中的治疗可以以肠道微生物为靶点。

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发布时间: 2016-10-09

8. 调节性T细胞作为自身免疫疾病治疗靶点的前景

杜慧

免疫耐受一直是器官、组织移植排斥反应、 自身免疫性疾病、 过敏和哮喘治疗领域中免疫学的“圣杯”。我们发现FoxP3 + CD4 + 调节性 T 细胞在诱导和维持自身免疫中发挥着重要作用。 在这篇综述中，我们强调了调节性T 细胞的生物学和免疫疗法并讨论了利用调节性细胞及调节性T细胞友好疗法来替换当前免疫抑制疗法的潜力。 专家意见： 生物医学正处在一场新的革命： 人类细胞作为多功能治疗的工具。我们强调基础性细胞工程科学发展的挑战和机遇。虽然调节性T细胞疗法已成为合理的临床治疗手段，但该疗法的发展仍需要更好地了解潜在的调节性T细胞生物学，更好地促进成本效益和与其他药物合用来改变病原性/调节性平衡。

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发布时间: 2015-04-20

9. 中心体：癌症治疗中的新靶点

杜慧

中心体在细胞周期中发挥至关重要的作用。中心体及其相关联的蛋白质协助成核和组织微管。众所周知，中心体结构或功能的畸变造成细胞的异常增殖形成肿瘤。因此，中心体被认为是有潜力的抗癌靶点。 本文首先简介了中心体及其在细胞周期中的作用。我们详述了调节微管动力学的中心体相关蛋白。此外，我们讨论了中心体蛋白激酶，比如:细胞周期蛋白依赖性激酶、polo样激酶和极光激酶。针对这些激酶的抑制剂正在进行癌症化疗的临床试验。更进一步，我们揭示了以中心体蛋白为癌症治疗靶点的新方法。 专家意见： 中心体作为今后癌症治疗的靶点，无论是单一疗法还是与当前的化疗药物相结合治疗，都应该做好详尽科学的调查研究。

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发布时间: 2015-04-20

10. SIRPα和CD47相互作用：结构，功能和靶向治疗

佟琦

CD47是一种广泛表达的膜蛋白，它与信号调节蛋白α（SIRPα，也称为CD172a或SHPS-1）具有相互作用。SIRPα是SIRP配对受体家族成员。通过CD47，SIRPα抑制宿主细胞吞噬作用，提供一种抑制调节信号。因此，CD47可以描述为“不要吃我”的功能信号。本文中，作者阐述了CD47-SIRPα相互作用的结构，对于SIRPα和配对受体功能和进化的意义。作者还回顾了在吞噬，（自动）免疫和宿主防御中，CD47-SIRPα相互作用扮演的角色。在癌症和炎症靶向治疗中，CD47-SIRPα相互作用对于异体移植研究具有重要作用。

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发布时间: 2014-12-22

11. RGS6: 中枢神经系统疾病和癌症治疗中的新型靶点

杜慧

G蛋白信号转导导调节蛋白(RGS) 是G蛋白信号转导通路中的负性调节因子。RGS 蛋白以GTPase-激活蛋白的身份决定G蛋白偶联受体信号的大小及持续时间。RGS 蛋白的亚科R7，具有两个独特的域，DEP/DHEX 和 GGL，它们参与调解蛋白质的膜靶向和稳定性。RGS6，R7 亚科的成员之一，已被证明具有调节 Gαi/o 蛋白的活性，该蛋白在中枢神经系统 (CNS) 中具有重要作用，能对一系列神经递质做出神经性响应。因此，多个中枢神经系统疾病中已发现RGS6与神经递质的改变有关，包括︰ 酗酒、 焦虑/抑郁和帕金森病。此外，不同于R7 亚科的其他成员 ，RGS6 可以调节 G 蛋白独立信号转导，这可以促进细胞凋亡和生长抑制通路，这两项在乳腺和其他组织的肿瘤抑制方面具有重要作用。作为癌症治疗中的靶点，RGS6可以调多柔比星的化疗行为并可阻止网状激活系统 (Ras)-介导的细胞性状改变。这些研究结果表明RGS6 在调节 G 蛋白依赖的中枢神经系统病理学和 G 蛋白独立的癌症病理学方面具有重要作用。

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发布时间: 2016-04-07

12. 长链非编码RNA： 肝细胞癌治疗的新靶点

杜慧

长链非编码 RNA (lncRNA) 为我们了解细胞生理和疾病发病机制提供了一个新的层面。LncRNAs 是一大组结构复杂的 RNA 基因，可以与 DNA、 RNA 或蛋白质分子相互作用，从而调节基因表达，并通过各种机制影响细胞。对于LncRNAs功能性作用及其在疾病中异常表达的了解，我们发现lncRNA可以作为干预治疗的靶点。本篇文章汇总，我们对lncRNAs的参与机制、作用及其在疾病中的角色进行了综述。以肝癌为例，我们提出了以lncRNA为靶点的治疗方法及应用前景。

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发布时间: 2016-04-29

13. 用于干预肿瘤进展及转移的药物的重新定位： 老药新靶点

杜慧

对癌症分子基础的越来越多的了解为癌症干预提供了更多的选择。然而，新药的研发是一个费时且花费巨大的过程。将新型药物候选化合物变为被批准用于临床的药物往往需要数十年，并且需要考虑药动学、 药效学、 副作用以及治疗效果，成功率也是比较低的。因此，需要采取最少的时间和成本，同时得到最大成功的措施。将已获批的药物重新定位是发现新型治疗方法的一个非常好的手段。这些已被批准用于治疗良性肿瘤的药物，已经历了早期成本和时间的投入，并且进行了人体试验，已经准备作为临床抗肿瘤药物。本篇文章我们讨论了包括非甾体类抗炎药 (NSAID)、 他汀类药物、 抗精神病药物、 驱虫药物和维生素 D在内的抗肿瘤药物的重新定位。我们强调了它们的新作用和通过干扰靶分子和路径来抑制肿瘤生长和转移的潜在作用。此外，我们也对重要的阐明了药物作用机制的临床前和临床研究进行了综述，这将有利于这些药物用于肿瘤治疗的重新定位。

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发布时间: 2016-03-31

14. LINGO-1作为特发性震颤治疗靶点的前景

杜慧

       LINGO-1 因为可与多种生长因子受体相互作用从而阻断或抑制它们的活性，而成为了神经元存活、 少突胶质细胞分化和轴突生长、再生的负性调节因子。大量体外试验和动物试验结果表明抗-LINGO-1 疗法可能对神经退行性疾病如多发性硬化 （MS）、 帕金森氏病、特发性震颤 （ET）有疗效。此外，遗传和病理学研究也发现了LINGO-1 和ET之间存在紧密联系。        在这篇综述中，我们概述了目前有关LINGO-1 和ET之间联系的研究， 并以遗传连锁为重点，根据千人基因组目录，概述了LINGO-1的基因变异、辨别出潜在的基因易变区域，LINGO-1基因变化可能影响抗-LINGO-1 疗法的疗效。        抗-LINGO-1 疗法治疗神经退行性疾病的目标是减轻神经元生长和恢复间的相互制约。抗-LINGO-1 疗法正在 MS 患者中进行临床试验。在对ET患者进行临床试验之前,  应先对LINGO-1 和 ET之间基因关系进行精化、对受试者进行详细的基因和表型评估。

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发布时间: 2015-04-17

15. 细胞基因疗法治疗HIV/AIDS的潜在机制

佟琦

简介：据估计，全世界有3500万人感染艾滋病。抗逆转录病毒疗法（ART）能够减少HIV感染者的发病率和死亡率，但疗效有限。更重要的是，耐药病毒菌株的出现以及药物的毒性影响着某些病人的长期治疗效果。因此，人们亟需新治疗方法的出现，消除或控制病毒，恢复患者受损的免疫系统。过去二十年间，HIV基因治疗成为研究人员热衷的研究对象。 涉及领域：在该篇综述中，作者讨论了两种主要HIV基因治疗策略。一种方法旨在杀死HIV感染细胞，另一种方法则是保护HIV感染细胞。作者讨论了阻止HIV感染的分子机制。 专家意见：以造血干细胞为基础的HIV/AIDS基因治疗方法或许能够取代标准ART治疗方法。最近的临床前研究结果以及早期临床研究结果均证实了新方法的可行性和安全性。

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发布时间: 2015-04-10

16. HIV蛋白酶抑制剂在肠屏障功能障碍和肝损伤中的研究进展

佟琦

在控制HIV病毒感染方面，过去二十年间，HIV蛋白酶抑制剂的发展是最重要的研究进展之一。目前，高效抗逆转录病毒治疗（HAART）是最有效的艾滋病治疗方法，HIV蛋白酶抑制剂已被成功用于该治疗方法中。在HAART中，HIV蛋白酶抑制剂能够持续抑制病毒的复制，极大地降低HIV病毒感染者的发病率和死亡率，延长HIV患者的生存期。然而，药物引起的消化道副作用和肝中毒是HIV治疗中常见的并发症，尤其是那些在治疗中使用HIV蛋白酶抑制剂的患者。在本综述中，作者阐述了HIV蛋白酶抑制剂相关的消化道副作用和肝损伤作用机制的主要观点。

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发布时间: 2014-12-24

17. 炎症的消退：GPCRs与脂类和肽类相互作用靶向治疗

佟琦

炎症应答终止过程中，消退介质的重要性越来越得到人们的认可。本文中，作者阐述了脂类和肽类促消退介质的重要作用。消退素和趋化素衍生肽通过GPCRs发挥作用。

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发布时间: 2014-12-24

18. MEK5/ERK5 信号通路：新型癌症治疗靶点

杜慧

在新型癌症治疗手段的研发过程中，传统的丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 家族是最受欢迎的致癌效应蛋白。MEK5/ERK5 是MAPK家族中较少研究的亚科，目前已发现MEK5/ERK5与正 常细胞的生长、 生存和分化具有一定的联系。MEK5/ERK5 信号在多种癌症标志中具有重要作用，并参与调解一系列致癌基因的作用过程。越来越多的证据表明 MEK5/ERK5 信号在治疗抵抗中发挥作用，MEK5/ERK5 抑制方法在抗癌治疗中大有益处。本篇文章中，我们探讨了MEK5/ERK5 信号在多中癌症的发作及发展中的作用，以及MEK5/ERK5 通路的潜在临床意义。

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发布时间: 2016-08-17

19. LAG3：帕金森病治疗的新靶点

杜慧

2016年9月《Science》杂志上来自约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员报告称他们发现了一种蛋白能让一种天然毒性物质在哺乳动物的脑细胞之间进行扩散，同时还找到了阻断该蛋白发挥作用的方法。他们在小鼠和细胞上进行的研究表明一种已经处于癌症临床试验阶段的免疫治疗药物有望延缓帕金森病的进展。 在此之前德国科学家曾发表证据提出一个新的理论，帕金森病的进展伴随着α-突触核蛋白聚集体在脑细胞之间扩散，诱导之前正常的α-突触核蛋白也发生聚集，从负责运动和基本功能的“低级”脑结构逐渐移动到与记忆和思考有关的“高级”脑区域。研究人员对于这些蛋白聚集体如何进入细胞进行了研究。 研究人员他们首先发现实验室培养的一种脑癌细胞，α-突触核蛋白聚集体无法进入这种细胞。随后他们将表达转膜受体的基因一个个添加到细胞中，观察哪种受体能够让蛋白聚集体进入。最终发现三个蛋白，其中一个叫做LAG3的受体蛋白对α-突触核蛋白聚集体有更强的偏好。 接下来研究人员利用缺失了LAG3基因的小鼠，将α-突触核蛋白聚集体注射到小鼠体内。正常的小鼠在接受注射以后很快会形成类似帕金森病的症状，半年之内一半合成多巴胺的神经元发生死亡。而缺少了LAG3基因的小鼠几乎受到了完全的保护，没有出现上述情况。用抗体阻断培养的神经元细胞上的LAG3也能起到类似的保护作用。 现在该研究团队计划继续在小鼠模型上检测LAG3抗体，进一步探索LAG3的功能。

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发布时间: 2017-11-14

20. 以炎症为靶点的癌症治疗

杜慧

可浸润肿瘤组织的先天性免疫细胞可促进癌细胞增殖和远距离传播。 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大量存在于肿瘤环境中，并可引发慢性炎症，最终导致疾病发展并有助于形成免疫抑制环境。 限制炎症细胞及其产物的治疗策略在临床前肿瘤模型中已经取得成功。 具有特异性细胞因子和趋化因子抑制剂，或以TAM为靶点的的早期临床试验正在不同的实体恶性肿瘤中进行。 在一些患者中已观察到部分临床反应和疾病的稳定性，并且没有显着的毒性。 这些令人鼓舞的结果为旨最大化抗肿瘤功效的治疗方法提供了新观点。

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发布时间: 2017-07-18

21. 癌症治疗中以MIF为靶点

杜慧

研究表明慢性炎症和癌症之间有密切的联系。多功能的炎性蛋白巨噬细胞移动抑制因子 (MIF) 在炎症通路中具有重要作用，并且与肿瘤发生、 血管生成、癌细胞转移也有关系。本文综述了关于MIF最前沿的研究进展。尽管MIF的作用机制尚未完全清楚，但它已成为癌症治疗的新靶点。当前的研究以小分子方法为重点，这些方法以MIF的互变异构酶活性部位及抗 MIF 抗体为靶点。这些方法在大量的临床前小鼠肿瘤模型中已经取得了可喜的成果，有助于我们对 MIF 生物活性的进一步了解。最近，MIF参与关键蛋白质-蛋白质相互作用，如CD74 和 HSP90，这一新发现为抗 MIF化疗策略的发展提供了一个新型平台。

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发布时间: 2016-01-20

22. 紫杉醇纳米晶体凝胶库用于卵巢癌的腹腔内化疗

杜慧

腹腔内化疗一种前景很好的卵巢癌术后疗法，但其潜力还尚未充分发挥。为了促进腹腔内化疗在卵巢癌中的应用，我们研发了含紫杉醇 (PTX) 纳米晶体 (PNC) 的原位交联水凝胶库。相比于PTX 沉淀物 (PPT)，PNC 可以更有效地抑制SKOV3细胞增殖，并且含有 PNC的凝胶 （PNC-gel） 比含 PPT的 凝胶 （PPT-gel）具有更低的最大耐受剂量，这说明相比于PPT，PNC的溶出度更好且细胞摄取量更多 。单一腹腔内化疗治疗荷瘤小鼠，小鼠的生存期明显长于紫杉醇，但 PPT 凝胶没有。这些结果支持 PNC优越性更好，并且证明凝胶仓库可作为 IP 的给药系统。

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发布时间: 2016-06-06

23. 表观基因组作为治疗的靶点

杜慧

表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化的一门学科。在全部基因组水平上进行表观修饰，即表观基因组，在正常和疾病状态的基因表达调控中起着重要作用。传统的表观基因改变包括DNA甲基化和组蛋白修饰。最新研究发现非编码RNAs可能具有表观基因调控功能。众所周知，异常表观基因信号是人类疾病的重要组成部分，可逆的表观基因修饰为相关疾病的临床疗法提供了令人激动的治疗机会。目前表观基因疗法通过干扰DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶而发挥作用。但是，下一代的表观基因疗法可以更加有效地干扰表观遗传性疾病。新型的表观基因疗法可以改善药物靶点和药物传递，优化给药方案，改善已有治疗方式（化学疗法、放射疗法、免疫疗法）的有效性。本篇综述讨论了表观遗传学的机制和其在临床治疗中的应用前景。

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发布时间: 2015-04-17

24. 线粒体的氧化还原状态：心血管疾病的治疗靶点

杜慧

线粒体是细胞能量、 氧化应激和程序性细胞死亡的主要参与者。线粒体动态变化对这些功能具有调节作用。心肌肥大、 高血压、 心肌缺血/再灌注损伤中均涉及线粒体功能障碍。聚变-裂变通路，以及重要蛋白质，比如作为作为细胞能量代谢传感器的去乙酰化酶参与调节活性氧的生成。线粒体的氧化还原状态因此成为了心血管疾病的治疗靶点。最近，有很多研究针对以线粒体为靶点的抗氧化剂、调节聚变-裂变蛋白质的药物和sirtuins来评估其作用。

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发布时间: 2016-02-19

25. SCF泛素连接酶靶向治疗

佟琦

蛋白酶抑制剂在癌症治疗中获得了较好的临床效果。这突显了蛋白降解系统靶向治疗在临床中的潜在应用价值。然而，蛋白酶抑制剂能够阻断多种蛋白质的降解，这可能会使患者产生不良反应。泛素蛋白酶体降解体系靶向调控特异性蛋白的降解。抑制泛素蛋白酶体降解体系中的组分可以增加治疗的特异性。F-box蛋白为SKP1-CUL1-F-box蛋白（SCF）泛素连接酶复合物亚基的作用底物。通过降解多种过多底物，SCF泛素连接酶参与调控多种生物进程。多种病理学分析均涉及SCF泛素连接酶的失调。SCF泛素连接酶对底物的特异性非常高，这些连接酶可以作为药物作用的靶点。然而，科研人员尚未制定出SCF复合物靶向治疗的具体操作方法。该篇综述探讨了SCF相关生物进程靶向治疗在人类疾病治疗中的潜在治疗策略。

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发布时间: 2015-04-16

26. 以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的抑制剂的研究进展

杜慧

程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）及其配体（PD-L1,PD-L2）是CD28/B7超家族成员，广泛表达于各种组织，PD-1/PD-L1信号通路作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路，在适应性免疫中发挥重要作用。近年来，以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的抑制剂引起广泛关注。 单克隆抗体 目前，两个单克隆抗体，nivolumab和pembrolizumab获批用于治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌，其他药物正在临床试验阶段。 多肽和模拟肽 尽管单克隆抗体临床活性较好，但其具有严重的免疫相关不良反应。而多肽和模拟肽免疫阻断剂可以突破这一限制。AUNP-12，以PD-1免疫检查点为治疗靶点的多肽正在临床前研究阶段。研究显示，AUNP-12具有强大的抗肿瘤活性，但其药代动力学分布时间较短。 单克隆抗体的研发极大地刺激了小分子药物的发展，相比于单克隆抗体，小分子药物具有方便口服、不良反应较少、更易渗入组织或肿瘤等优点。目前，仅有一个专利(WO 2015/034820 A1)报道了小分子药物。 PD-1/PD-L1信号通路作为调节T细胞分化增殖的重要抑制信号通路，在维持自身免疫耐受、肿瘤的免疫逃逸、慢性传染病的发展中具有重要作用。毫无疑问，未来还会有更多的以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的单克隆抗体药物获批，但对于多肽及小分子药物，未来还有很长一段路要走。

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发布时间: 2016-04-25

27. 单胺氧化酶：心血管疾病的新型治疗靶点

杜慧

在过去十年里，越来越多的证据强调单胺氧化酶 (MAOs) 在心血管疾病 (CVD) 中的作用。MAOs 是位于线粒体外膜的一类黄素酶，负责神经递质和生物胺的降解。在此过程中可生成过氧化氢、 醛类和氨、 以及可以作用于线粒体并诱导线粒体功能障碍和心肌细胞死亡的化合物。事实上，在缺血/再灌注损伤、 心脏衰竭和糖尿病等几种试验模型中可见抑制单胺氧化酶可以保护心脏。重要的是，几项研究也表明抑制单胺氧化酶有益于心血管疾病患者。因此，目前用于治疗抑郁症和神经退行性疾病的，选择性、可逆的单胺氧化酶抑制剂，可作为心血管疾病治疗的候选药物。

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发布时间: 2017-05-22

28. Simeprevir用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染

佟琦

Simeprevir(OlysioTM; GalexosTM; Sovriad®)为一种口服NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。该篇综述研究与欧盟simeprevir商标有关。在概念验证研究中，Simeprevir具有强效抗病毒活性。除HCV基因型3外，Simeprevir对所有HCV基因型均有效。在慢性HCV基因型1患者中，未接受过治疗患者以及复发患者接受“Simeprevir+聚乙二醇干扰素α/利巴韦林（PR）”治疗组的SVR12率明显高于“安慰剂+PR”治疗组。在那些对既往治疗部分反应和不反应的患者中，“Simeprevir+PR”治疗组的SVR12比率并非逊于“Telaprevir+PR”治疗组。“Simeprevir+PR”对于同时感染HCV基因型1/HIV-1患者来说，也是有效的。对既往治疗无反应、未见严重肝纤维化患者纳入队列1中，未接受过治疗、伴有严重肝纤维化患者纳入队列2中。队列1和队列2患者接受“Simeprevir+Sofosbuvir”治疗，SVR12比率为92%。慢性HCV基因型4患者接受“Simeprevir+PR”治疗。其中，未接受过治疗患者的SVR12为83%，复发患者的SVR12为87%，对既往治疗无反应患者的SVR12为40%。接受“Simeprevir+PR”治疗的患者发生3级/4级不良反应和严重不良反应的比例与接受“安慰剂+PR”治疗患者类似。大多数由Simeprevir诱发的皮疹都是轻微的。Simeprevir也会引起严重光敏感反应，但比例非常低。综上所述，Simeprevir对感染慢性HCV基因型1和4的患者来说，都是有效的。

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发布时间: 2015-04-10

29. MMPs: 精神分裂症的新型药物靶点

杜慧

精神分裂症患者，一种多因素疾病，伴有多巴胺能多动症、 谷氨酸能神经递质失调、 神经炎症和细胞外基质 （ECM） 失调。MMPs是一组结构上相关的蛋白水解酶，负责重塑用来维持突触功能和血-脑屏障 （BBB） 通畅的细胞外基质。神经炎症会过度刺激MMPs，从而引起细胞外基质出现异常，这会直接或间接改变神经元的功能，比如突触可塑性和破坏血脑屏障。MMPs介导的ECM 异常在精神分裂症的发病机制中占有重要的地位。

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发布时间: 2014-12-19

30. PI(3)K p110δ的失活打破了调节型T细胞的免疫耐受

佟琦

抑制剂对 p110δ 异构体的磷脂酰肌醇-3-羟基激酶 （PI(3)K) 已经在一些人类白血病显示显著疗效。P110δ 主要表达在白细胞，抗 p110δ 药物没有考虑固体肿瘤治疗。在这里，我们报告那 p110δ 灭活小鼠保护免受广泛的癌症，包括非血液学的实体肿瘤。我们证明，p110δ 在调节性 T 细胞的灭活释放 cd8 （+） 细胞毒 T 细胞和诱导肿瘤回归。因此，p110δ 抑制剂可以打破肿瘤诱导的免疫耐受，应考虑为肿瘤学中的广泛使用。

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发布时间: 2015-04-16

31. 以血脑屏障的转胞吞作用为靶点：药物传递的新前景

杜慧

高效的跨血脑屏障 (BBB)的转胞吞作用对中枢神经系统 (CNS) 内药物作用于靶点来说是至关重要的。尽管已有大量研究报道了大分子或大分子复合物可成功传递至CNS，但其成功率依然非常低。为了进一步的研究，搞清楚血脑屏障上哪些受体是选择性且数量丰富的，这一点非常重要，如此一来，我们就可以研发以上述受体为靶点新型药物。本篇文章中，我们总结了内皮细胞胞吞转运研究中的策略，并对面临的相关挑战及其应用前景进行了讨论。

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发布时间: 2017-06-14

32. 戈谢病的新型治疗靶点

杜慧

戈谢病 （GD） 是由葡萄糖脑苷酯酶 （GBA1） 基因突变引起的遗传性代谢紊乱。虽然输入重组 GBA 可改善 GD 的系统性影响，但这种疗法对神经学症状没有影响。GD患者往往严重残疾且过早死亡。因此寻找创新性的GD药物迫在眉睫。 戈谢病现有的治疗方法以先天性鞘脂代谢缺陷为靶点，也就是葡萄糖神经酰胺（GlcCer） 的溶酶体积累。在这里我们建议针对其他途径，例如那些由于 GlcCer 积累被激活的途径，不论是否存在过量的底物都可能产生有益的临床效果。这些途径包括那些涉及神经炎症，特别是受体相互作用蛋白激酶 3 （RIP3）及其相关组分，这种途径在戈谢病的发病机理中起着至关重要的作用。这些途径一旦可行，针对 RIP 激酶途径组分的抑制剂将有希望提供新的戈谢病治疗机会。

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发布时间: 2014-12-24

33. 未折叠蛋白反应：癌症治疗的新靶点

杜慧

癌细胞处在各种破坏蛋白动态平衡，产生内质网 (ER) 应激的内在和外在因素的影响之下。为了应付这种情况下，癌细胞发展处一种高度保守的自适应机制，称为未折叠蛋白反应 (UPR) ，用以内质网的动态平衡。最近，已发现多种药物通过靶向作用未折叠蛋白反应的组分而发挥抗肿瘤活性。本篇文章中，我们综述了目前未折叠蛋白反应生物学领域的重要研究结果，并重点讨论了以此为靶点的新型治疗策略。

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发布时间: 2017-05-26

34. LPE-1，以LSD1为靶点抑制人食管鳞状细胞癌的生长及转移

杜慧

组蛋白赖氨酸去甲基化酶 1 (LSD1) 在表观遗传修饰中具有重要作用， LSD1 的异常表达可以预测食管癌的肿瘤进展和不良预后。本研究中，我们合成了一系列 LSD1 抑制剂，并证明了它们对人食管鳞状细胞癌有强大的抑制作用。数据表明这些 LSD1 抑制剂选择性地抑制食管癌细胞系 (EC-109) 。其中，化合物LPE-1(LSD1 IC50 = 0.336 ± 0.003 μ M)可显著抑制细胞增殖、 诱导细胞凋亡、 阻断EC109 细胞G2/M 期，并引起相关的蛋白标志物变化。我们还发现化合物 LPE-1 可有效抑制EC 109的迁移和浸润。体内研究表明化合物LPE-1可抑制异种移植模型的肿瘤生长而没有明显的毒性。总之，我们的研究结果表明 LSD1 可能是食管鳞癌潜在的治疗靶点，化合物LPE-1可作为抗鳞癌药物研发的先导化合物以进行进一步研究。

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发布时间: 2017-06-09

35. C5a和疼痛的发展: 旧分子，新靶点

杜慧

疼痛是一种令人痛苦的感觉，是由实际或潜在的组织损伤造成的。保护我们的身体是非常重要的，因此疼痛需要治疗。此外，在某些情况下，疼痛可以变成长期的/慢性的，如由炎性疾病或神经病变引发的疼痛。疼痛的治疗方法仍然是临床面临的挑战。对急性和慢性疼痛的神经生物学机制的了解为镇痛药的研发提供了基本思路。有证据表明 C5a-补体系统的组成部分，以及其细胞膜受体，C5aR，在急性和慢性疼痛状态成因中发挥关键作用。本篇综述将描述 C5a/C5aR 信号参与的急性 (术后)，炎症及神经性疼痛的病理生理机制。此外，还将描述一类以 C5a/C5aR 信号为靶点的新型止痛药物的发展前景。

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发布时间: 2016-02-18

36. 高胆固醇血症PCSK9靶向治疗

佟琦

血脂异常是心血管疾病的主要危险因素。利用生物学和遗传学研究方法，人们已经确认了多个可以改善血脂异常患者脂蛋白性质和心血管疾病预后的基因和蛋白的药理靶点。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9）通过增强肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，调节循环低密度脂蛋白C（LDL-C）的水平。这提示人们寻找可以抑制PCSK9活性的药物。应用抗体，小分子和基因沉默技术，可以抑制PCSK9的活性。到目前为止，最先进有效的治疗方法是应用单克隆抗体，辅以最大剂量斯达汀，可以降低LDL胆固醇65-70%。目前，三期临床试验和大规模临床试验项目均在进行中，期待获得药物的临床试验数据。

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发布时间: 2014-12-24

37. 阿尔茨海默症的治疗新方法

佟琦

十年来，尽管人们对阿尔茨海默症有较高的研究热情，但针对该病的治疗方法仍局限于延缓病情发展，只见短期疗效。近期，针对β-淀粉样的多个大规模三期临床试验以失败告终，促使人们重新审视类淀粉蛋白质假说，找到其他临床试验策略和药物开发作用靶点。本综述中，作者讨论了阿尔茨海默症的治疗方法，包括处于临床试验阶段以及在动物试验中收获良好效果的治疗方法。

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发布时间: 2014-12-24

38. 以Rabs为靶点：癌症治疗的新策略

杜慧

Rab GTPases是小GTPases家族中最大的成员。Rabs不仅参与调解膜转运而且参与细胞信号转导、 细胞生长、生存及发展。越来越多的证据显示 Rabs 及其效应器在包括癌症进展在内的多种疾病中过表达或受制于功能丧失性突变。本篇文章概述了癌症中的失调 Rab 蛋白，及其在癌症中的信号转导和分泌路径，旨在鉴别癌症治疗的潜在途径。此外，还总结了直接或间接以Rabs为靶点的最新进展和观点。

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发布时间: 2017-05-27

39. 颗粒素蛋白前体：新型生物标志物和治疗靶点

杜慧

颗粒素蛋白前体是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，它具有多种功能并参与多个进程，如炎症或肿瘤的发生。颗粒素蛋白前体最初被认定为一种生长因子，最近，它被认为是一种参与肥胖、 胰岛素抵抗和风湿性疾病的脂肪因子。颗粒素蛋白前体具有嗜神经和神经保护作用，可防止神经退行性病变。本篇综述中，我们总结了颗粒素蛋白前体在癌症、 神经退行性和炎性疾病中作为治疗靶点和生物标志物的潜在作用。

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发布时间: 2017-06-26

40. 腹主动脉瘤中的破骨细胞：一种新的治疗靶点

杜慧

腹主动脉瘤（AAA）是造成死亡的主要原因。目前，AAA治疗的主要手段是手术修复，FDA未批准AAA疗法。科研工作者正在进行大量的研究，以发现新的AAA疗法。 AAA的病理生理学被认为是为使动脉瘤壁退化的炎症和蛋白水解过程之间复杂的相互作用。在AAA中可观察到动脉钙化，但其程度低于动脉闭塞性疾病中的动脉钙化。成骨细胞样细胞与动脉粥样硬化斑块中的矿物质沉积有关。最近，在动脉粥样硬化斑块中发现了破骨细胞样细胞 - 成骨细胞的分解代谢物。此外，破骨细胞样细胞存在于AAA的壁中，但不存在于健康主动脉中。破骨细胞样细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP）-蛋白酶可能有助于动脉瘤壁的退化。通过降低MMPs来抑制破骨细胞样细胞或许可预防动脉瘤进展。在本篇综述中，我们将讨论AAA形成的病理生理学和药物治疗在AAA治疗中的当前作用。此外，我们强调了破骨细胞在AAA的发展中的关键作用，并讨论了抑制破骨细胞的疗法。

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发布时间: 2017-10-09