罕见病的孤儿药的研发

杜慧

罕见病在研究方面取得了重大进展，立法也提供了监管和经济激励措施以加快特定疗法的发展，但大多数罕见病（孤儿病）仍然缺乏获准的治疗方法。解决这一转化差距是一个多方面的挑战，其中一个关键是选择最佳的治疗方式，将罕见病知识的进展转化为潜在的药物，即所谓的孤儿药。有几种开发罕见遗传病孤儿药的策略，包括蛋白质替代疗法、小分子疗法（如底物减少疗法、化学伴侣疗法、辅助因子疗法、表达修改疗法、通读疗法）、单克隆抗体、反义寡核苷酸、小干扰RNA或外显子跳跃疗法、基因替代和直接基因组编辑疗法、mRNA疗法和细胞疗法以及药物再利用。每种策略对于孤儿药的开发都有其优势和局限。此外，在罕见遗传病的临床试验中存在许多障碍，包括病人招募困难，疾病的分子生理学和自然史未知，对儿科病人的伦理关注，以及监管方面的挑战。为了解决这些障碍，罕见遗传病社区，包括学术机构、工业界、患者权益团体、基金会、付款人和政府监管和研究组织，必须作为合作伙伴参与讨论这些问题。

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发布时间: 2023-09-01

黏多糖贮积症IVA型的特效药即将退出中国

杜慧

黏多糖贮积症ⅣA型（MPS ⅣA）是一种累及多器官、严重影响生活质量的罕见病。根据《黏多糖贮积症IVA型诊治共识》，用药进行酶替代疗法，是能够真正改变IVA型患者体内“黏多糖沉积”的疗法之一，也是最推荐的一种治疗方式。“唯铭赞”（Vimizim，依洛硫酸酯酶α），是目前世界上唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药。通过静脉注射唯铭赞，能暂时补充体内缺少的酶，延缓疾病进程，但患者需要持续性终身用药。唯铭赞由总部位于美国加利福尼亚州的百傲万里制药生产，2019年5月获得中国国家药品监督管理局上市批准，被列入我国第一批《临床急需境外新药名单》。百傲万里已决定不再为唯铭赞在中国的进口药品注册证（IDL）续期，目前该注册证将于2024年5月到期。若该药退市，在尚无替代药品的情况下，中国多名黏多糖贮积症IVA型患者将面临无药可用的问题。

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发布时间: 2023-09-12

25款目录外罕见病药冲线国谈，11款为国内首次获批

杜慧

2023年医保初审的药品名单之中，共有25款目录外的罕见病用药，其中有11款药品为今年首次在国内获批上市，涉及百济神州、阿斯利康、北海康成、百时美施贵宝等企业，覆盖进行性肌营养不良、尿素循环障碍、黏多糖贮积症、I型神经纤维瘤病等罕见病病种。在这25款通过医保初审的罕见病用药中，多款药物的年治疗费用在30万元以上，其中诺爱药业治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的艾度硫酸酯酶β注射液、武田中国治疗Ⅰ型戈谢病患者的注射用维拉苷酶α等药物，年治疗费用超百万。

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发布时间: 2023-09-12

弗里德里希共济失调迎来首个治疗药物

杜慧

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其药物SKYCLARYS（omaveloxolone），用于治疗成人和16岁及以上青少年弗里德里希共济失调（Friedreich共济失调）。该公司表示，Skyclarys是第一种也是唯一一种适用于弗里德里希共济失调患者的药物。 该药物已获得美国FDA的孤儿药、快速通道和罕见儿科疾病称号，以及欧洲委员会(EC)的孤儿药称号。此外，欧洲药品管理局(EMA)目前正在审查该药物的上市授权申请。 弗里德里希共济失调是一种极其罕见的神经肌肉疾病，比杜氏肌营养不良症或脊髓性肌萎缩症更罕见，是一种遗传性疾病，由编码共济蛋白（frataxin蛋白）的FXN基因突变引起。该疾病发作通常发生在儿童期或青春期，但在极少数情况下，症状可能要到成年才出现。患者患心肌病的风险增加，心肌病是一种心肌变弱和扩大的疾病。患者还可能出现视力和听力问题、脊柱侧凸和糖尿病。 omaveloxolone是一种靶向并激活一种转录因子Nrf2的小分子，该公司表示它在缓解炎症中起关键作用。omaveloxolone旨在稳定Nrf2并增加其活性。

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发布时间: 2023-09-01

Efanesoctocog alfa：长效A型血友病治疗药物

杜慧

赛诺菲（Sanofi）与Sobi公司共同开发的efanesoctocog alfa是一款创新凝血因子VIII重组蛋白疗法。该药品设计用于以一周一次的频率对血友病A患者进行预防性治疗。FDA于2022年8月接收了该药物的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评资格，PDUFA日期设定为2023年2月28日。 该药品试验结果显示，每周一次efanesoctocog alfa预防性治疗，显著降低严重血友病A患者中的年出血率。与此前接受的凝血因子VIII预防性治疗相比，efanesoctocog alfa在预防出血方面亦表现出优效性

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发布时间: 2023-09-01

美国罕见病新药成功应用的随机对照试验数据

杜慧

随机对照试验(RCT)数据对药物开发具有重要意义。然而，进行RCT的可行性和成本降低了药物开发的动力，特别是对于罕见疾病。本文调查了美国罕见病新药申请临床数据包中RCT需求相关的潜在因素。这项研究重点关注2001年4月至2021年3月期间在美国批准的233种具有孤儿药名称的药物。进行单变量和多变量逻辑回归分析，以调查新药应用的临床数据包中是否存在RCT之间的关系。 本研究采用多变量逻辑回归分析疾病结果的严重程度(比值比[OR] 5.63，95%可信区间[CI]2.64–12.00)、药物使用类型(比值比[OR] 2.95，95%可信区间[CI]1.80–18.57)和主要终点类型(OR 5.57，95% CI 2.57–12.06)与RCT的存在是否相关。 我们的研究结果表明，在美国成功应用新药的临床数据中是否存在RCT数据与三个因素相关:疾病结果的严重程度、药物使用的类型和主要终点的类型。这些结果强调了选择目标疾病和潜在疗效变量以优化孤儿药开发的重要性。

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发布时间: 2023-09-01

外用凝胶药物用于营养不良性大疱性表皮松解症

杜慧

5月19日，美国FDA批准外用凝胶药物VYJUVEK(beremagene geperpavec-svdt)用于治疗6个月或以上的营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)患者。 VYJUVEK是首款可重复给药的基因疗法，每周一次局部应用于伤口，也是FDA批准的首个也是唯一一个用于治疗隐性和显性DEB的药物。 DEB是一种影响皮肤和指甲结缔组织的遗传性疾病，由COL7A1基因的突变导致。该基因编码第七型胶原蛋白（COL7），它是一种有助于加强和稳定皮肤外层和中层的重要蛋白质。当COL7A1缺乏时，皮肤层会分离，造成痛苦和衰弱的水泡和伤口。DEB患者患有开放性伤口，这会导致复发性皮肤感染和纤维化，从而导致手指和脚趾融合，并最终增加患侵袭性皮肤癌的风险。DEB通常在出生时出现，根据遗传模式分为两大类型：隐性萎缩性表皮松解症（RDEB）和显性萎缩性表皮松解症（DDEB）。人之间的症状可能有很大的不同。患有DDEB的人通常病情较轻，水泡主要影响手、脚、膝盖和肘部。RDEB病例往往涉及广泛的水泡，可导致视力丧失、毁容和其他严重的并发症，这可能是致命的。 VYJUVEK是一种基于1型单纯疱疹病毒(HSV-1)载体的基因疗法，旨在通过传递人类COL7A1基因的功能性拷贝来解决DEB的遗传根本原因，以提供伤口愈合和持续的功能性COL7蛋白表达以及还原。 FDA对VYJUVEK的批准基于两项临床研究（GEM-1/2试验，GEM-3试验），GEM-1/2试验是一项患者内、开放标签、单中心、随机、安慰剂对照研究，表明重复局部应用VYJUVEK与持久的伤口闭合、全长皮肤COL7表达和锚定原纤维组装有关，报告的不良事件最少。 GEM-3试验是一项患者内、双盲、多中心、随机、安慰剂对照研究，其中包括31名1岁及以上的DEB患者。患者提供至少1对主要目标伤口进行评估，每对伤口中的1个伤口用Vyjuvek治疗，另一个用安慰剂治疗26周。VYJUVEK报告的最常见的不良反应是瘙痒、寒战、发红、皮疹、咳嗽和流鼻涕。

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发布时间: 2023-09-01

《孤儿药法》颁布四十年来孤儿药的认定和批准情况

杜慧

罕见病影响着3000多万美国人。1983年美国通过了《孤儿药品法》(ODA)，为这些病人掀起了一场罕见病药品开发的革命。在过去的40年里，《孤儿药品法》通过 "孤儿药品指定计划 "提供的财政激励措施，以及显著的科学进步，使数百种罕见疾病的药物获得批准。本研究探讨了自该法颁布以来被指定为 "孤儿药 "的罕见病以及随后获得批准的罕见病。 利用FDA的内部数据库，研究人员按疾病和治疗领域对1983年至2022年的所有孤儿药指定和批准进行了分类和分析。 在ODA实施的40年里，共有6340个孤儿药被指定，代表了1079种罕见疾病的药物开发。此外，其中882种指定药物导致FDA至少批准一种用于392种罕见疾病的药物。这一发展主要集中在肿瘤学方面，因为在指定和批准的前十种疾病中，有七种是罕见的癌症。 研究人员估计，可能有7000-10000种罕见病已被识别和描述。根据本研究，可以得出结论，大约5%的罕见病有FDA批准的药物，多达15%的罕见病至少有一种药物被开发出来，并在其治疗、诊断或预防方面显示出前景。应继续为罕见病药物开发的基础和转化科学提供资金，以便为仍然没有治疗方案的数百万受影响的病人提供治疗。

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发布时间: 2023-09-01

瞄准共同的分子病因，加速罕见疾病的药物开发

杜慧

罕见病影响着全世界4亿多人，只有不到5%的罕见病有被批准的治疗方法。幸运的是，潜在疾病病因的数量远远少于疾病的数量，因为许多罕见疾病都有一个共同的分子病因。此外，这些共同的分子病因中有许多是可以治疗的。根据基本的分子病因学，将罕见病患者分组进行临床试验，有可能大大增加获得临床试验的患者数量。基于共享分子药物靶点的篮式临床试验在肿瘤学领域已经很普遍，并被监管机构接受为药物审批的基础。在罕见病领域实施篮式临床试验被多个利益相关者--患者、研究人员、临床医生、行业、监管机构和资助者--视为加速确定新疗法和解决患者未满足需求的解决方案。

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发布时间: 2023-09-01

Val-rox用于治疗甲型血友病

杜慧

BioMarin重新提交了其基因治疗valoctocogene roxaparvovec(val-rox; Roctavian; BioMarin) 的生物制品许可证申请(BLA)。重新提交的BLA包括来自3期gene 8-1研究(NCT03370913)的随访、持久性和安全性数据。该研究最近展示了持续满足主要和次要终点长达4年的数据，包括对年化出血率(ABR)和VIII因子(FVIII)使用量的显著影响。

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发布时间: 2023-09-01