《P2Y6R:年龄相关性高血压的新型治疗靶点》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2017-03-29
  • 老化对心血管稳态影响显著,也是高血压病发展中主要的不可修改的风险因素。以交感神经系统和/或肾素-血管紧张素-醛固酮系统为治疗靶点的药物是改善高血压的强有力的治疗手段,虽然其对老年高血压病患者的控制率仍不令人满意。由腺嘌呤激活的嘌呤受体、 尿苷核苷酸和核苷酸糖,在许多生物学过程,包括血小板聚集、 神经递质和激素释放及心血管收缩的调节中发挥关键作用。自从P2Y12受体选择性抑制剂-氯吡格雷取得临床成功,越来越多的研究人员开始关注P2YRs作为治疗心血管疾病的新靶点。我们发现 UDP-响应 P2Y6R 促进血管紧张素 1 型受体 (AT1R)-刺激小鼠的血管重塑,并且呈年龄依赖性。此外,AT1R 和 P2Y6R受到 MRS2578,一种P2Y6R 选择性抑制剂的干扰。这些结果表明,P2Y6R 是预防年龄相关高血压的一个治疗靶点。

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    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2016-04-07
    • G蛋白信号转导导调节蛋白(RGS) 是G蛋白信号转导通路中的负性调节因子。RGS 蛋白以GTPase-激活蛋白的身份决定G蛋白偶联受体信号的大小及持续时间。RGS 蛋白的亚科R7,具有两个独特的域,DEP/DHEX 和 GGL,它们参与调解蛋白质的膜靶向和稳定性。RGS6,R7 亚科的成员之一,已被证明具有调节 Gαi/o 蛋白的活性,该蛋白在中枢神经系统 (CNS) 中具有重要作用,能对一系列神经递质做出神经性响应。因此,多个中枢神经系统疾病中已发现RGS6与神经递质的改变有关,包括︰ 酗酒、 焦虑/抑郁和帕金森病。此外,不同于R7 亚科的其他成员 ,RGS6 可以调节 G 蛋白独立信号转导,这可以促进细胞凋亡和生长抑制通路,这两项在乳腺和其他组织的肿瘤抑制方面具有重要作用。作为癌症治疗中的靶点,RGS6可以调多柔比星的化疗行为并可阻止网状激活系统 (Ras)-介导的细胞性状改变。这些研究结果表明RGS6 在调节 G 蛋白依赖的中枢神经系统病理学和 G 蛋白独立的癌症病理学方面具有重要作用。
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-01-29
    • 2024年1月26日,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和Carola G. Vinuesa教授团队在Science杂志上发表了题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。 近年来一群具有独特表型的效应B细胞亚群被鉴定出,被称为年龄相关B细胞(Age-associated B cell, ABC),推动了我们对滤泡外B细胞反应的理解,也加深了对效应B细胞反应的认知。这些B细胞高表达CD11c和T-bet分子,由于在年老的雌性小鼠体内被发现,因此得名。ABC在人类和小鼠中均存在,富集自身反应性克隆,发现在自身免疫、慢性感染以及衰老等慢性炎症性状态中积聚,并与自身免疫疾病的发病密切相关。ABC细胞的分化发育与GCB细胞主调控分子Bcl6无关,呈现EF反应的特征(亲和突变频率介于GCB和FoB细胞之间等),同时具有非典型记忆B细胞的特征(在再次抗原刺激后快速分化成浆细胞的能力)。作为独特的B细胞亚群,ABC细胞发育途径背后的调控机制尚不明确,而在自身免疫状态下,ABC的致病性受到何种分子决定也尚不清楚。 该研究利用单细胞测序和Cas9基因编辑技术,筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。在ZEB2遗传缺陷的人类样本和B细胞条件性Zeb2敲除小鼠中,发现ABC细胞的比例和数量减少。B细胞Zeb2缺陷缓解了狼疮模型中ABC介导的自身免疫表型。通过多种高通量测序技术发现,ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合,从而抑制Mef2b基因的表达和其介导的GC反应。此外,ZEB2促进了Itgax的表达,并决定了ABC细胞独特的吞噬功能。ZEB2还通过影响JAK-STAT通路调控ABC细胞分化。在狼疮小鼠和自身免疫疾病患者中,采用JAK抑制剂托法替尼治疗能够减少ABC细胞的累积和疾病的活动度。该研究不仅揭示了ZEB2对ABC细胞谱系特化的调控功能和机制,同时发现ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC细胞分化中的关键作用,为ABC细胞介导的自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点。