1. FGFR3在成骨细胞中缺失会导致骨量增加

李永洁2

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）参与骨重塑。FGFR3敲除和活化的小鼠表现出与破骨细胞形成增加或骨吸收活性骨量下降。为了阐明FGFR3的破骨细胞的直接作用，在破骨细胞系细胞中敲除FGFR3。在破骨细胞系细胞FGFR3缺乏症（突变体MUT]）成人小鼠表现出骨量增加。在钻洞缺损模型，皮质骨孔区域的骨重塑也受损，在MUT小鼠残留编织骨延迟吸收。体外试验证明，有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）从野生型和FGFR3缺陷的骨髓单核细胞衍生的阳性破骨细胞的数量之间没有显著差异，提示FGFR3对破骨细胞形成无显着的效果。 FGFR3缺陷破骨细胞的骨吸收活性明显与陷阱，CTSK，和MMP 9. FGF2体外破骨细胞骨吸收的上调活性也受损FGFR3缺陷破骨细胞的下调表达下降伴随，指示FGFR3可能参与在破骨细胞的骨吸收活性的由FGF2的调节。降低粘合性，但不与FGFR3不足的破骨细胞的迁移可能负责受损骨吸收活性。转基因研究表明FGFR3正调控破骨细胞的骨吸收。

展开更多

发布时间: 2016-04-19

2. 锻炼是否有益于具有脆骨遗传风险的儿童

李永洁2

无论遗传学和体力活动（PA），有助于骨矿物质密度（BMD），但它是未知的，如果体力活动对儿童骨增生的好处取决于遗传风险。因此目的是确定是否PA有益于骨脆性遗传的儿童。我们的样本包括欧洲血统的美国儿童参加儿童研究（N = 918，5-19岁，52.4％为女性）的骨密度。我们计算的BMD遗传分数（％BMD降低的等位基因）用成人全基因组关联分析（GWAS）-implicated BMD变种。我们使用双能X线骨密度估计股骨颈，全髋关节和脊柱分布区BMD和全身头以下（TBLH）骨矿物质含量（BMC）Z分数。骨密度遗传得分负的骨Z值相关（例如TBLH - BMC：估计= -0.03，P = 1.3×10-6）。总PA呈正骨Z值相关联;这些协会是由高抗冲PA花费的时间驱动的（例如TBLH - BMC：估计= 0.05，P = 4.0×10-10）;并观察甚至低于平均骨Z值较低的儿童。我们没有发现任何的PA-成人遗传得分相互作用（P-相互作用> 0.05）的证据在任何骨??骼部位，并没有在任何骨骼部位（P-相互作用> 0.05）的PA-遗传得分-坦纳阶段的相互作用的证据。然而，探索性分析在单个变量级别透露，PA统计学上rs2887571（ERC1 / WNT5B）男性影响TBLH - BMC相互作用（P-互动= 7.1×10-5），其中PA与较高的相关TBLH - BMC?骨密度降低等位基因携带者中-score（rs2887571 AA纯合子：估计= 0.08 [95％CI：0.06，0.11]，P = 2.7×10-9）。总之，PA对骨的有益作用，特别是高冲击PA，适用于一般的孩子和那些遗传倾向较低的成人BMD（基于GWAS-牵连BMD变种）。

展开更多

发布时间: 2016-05-24

3. 学龄期儿童骨的密度和强度差异

李永洁2

骨强度是骨折风险的一个关键因素，其在青春期后期两性之间已显示有差异。本研究试图确定学龄期儿童在骨量和髋骨几何结构??强度的指标的方面是否有性别差异，其中的差异是独立于身高尺寸和体重的程度。研究了3514孩子的整个身体和臀部，使用骨密度扫描，其平均年龄6.2岁。髋关节DXA扫描行髋关节结构分析（HSA）与骨强度指标作为指标。这些参数-年龄，身高，种族，体重，瘦质量分数（LMF）都会经过调整.女孩全身BMD和BMC水平回归模型评估分别为1.3％和4.3％，其指标更高。独立LMF的，孩子们不得不缩短1.5％，股骨，1.9％和窄2.2％轴和股骨颈比女生厚1.6-3.4％皮质。观察到的女孩在内侧股骨颈高于男生6.6％的压力。当考虑LMF，所获取的骨强度指标性差异减弱，这表明在肌肉负荷的差异可能反映了骨强度女孩的先天劣势，因为其较低的肌肉收购的后果。综上所述，研究表明，骨性别差异在6岁时已经出现，并可能由于不同的适应的机械装载有强壮骨骼的关系。研究结果支持这样的观点，在中前和围青春期阶段，有针对性的早期生命的进行干预措施（即，增加体力活动）可能是非常重要（特别是在女孩青春期来临之前），肌肉质量与骨密度和形状结构密切相联。

展开更多

发布时间: 2015-11-26

4. 蛋白酶抑制剂的研发现状：默沙东公司放弃骨质疏松症药物Odanacatib

李永洁2

默沙东公司已停止开发其组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib。Odanacatib是一个骨质疏松症药物却会引起心血管事件风险增加。这个决定对默沙东公司来说是一个昂贵的挫折：该药物花了12年进行临床开发试验，其关键试验招募了超过16,000名患者。 在1995年，研究人员发现破骨细胞（吸收骨组织作为连续骨重塑过程的一部分）分泌组织蛋白酶K降解骨蛋白基质后，开始研究组织蛋白酶K抑制剂。目前批准的骨强化“抗再吸收”药物通过多种机制减缓破骨细胞活性，但是这样做也降低骨建造成骨细胞的活性。通过阻断分泌的组织蛋白酶K，药物研发者希望它们可以防止骨吸收，而不影响成骨细胞建立骨的能力。 默沙东公司的III期临床数据表明Odanacatib对于增加骨矿物质密度和降低骨折的风险确实具有疗效。但是在该公司9月的美国骨矿物研究协会（ASBMR）的年会报告上，也说明了Odanacatib会增加中风的风险。这种风险的最根本的机制依然是未知的。目前处于临床试验的另一种组织蛋白酶K抑制剂为Medivir公司研发的MIV-711，MIV-711在2016年1月进入了骨关节炎的II期临床试验。 在此之前，就已经有其他几种蛋白酶抑制剂因为旁路副作用而被终止研发。由于皮肤病不良事件，诺华在2006年停止Balicatib的研发。可能是因为脱靶毒性，葛兰素史克在2007年停止了Relacatib的研发。Sanofi在2012年放弃了其双重组织蛋白酶S / K抑制剂SAR114137的研发，但未公开其原因。不过，在美国国立卫生研究院的新治疗用途计划下，研究人员正研究SAR114137是否可作为美洲锥虫病的候选药物。

展开更多

发布时间: 2016-10-18

5. 硝酸盐药物与绝经后女性骨密度和骨折的关系

李永洁2

硝酸盐药物可能会增加骨密度（BMD），对骨折的影响的信息很少。本研究探讨硝酸盐药物在妇女健康倡议（WHI）骨折（髋部，腕部/手臂和总骨折）和变化骨密度（髋部，脊柱和整个身体）的临床试验和观察性研究的关联。共有139211绝经后妇女50至79岁（无髋部骨折的历史）被列入本前瞻性研究。曝光措施包括任何使用（使用/不使用），键入硝酸盐（按需，维护）和使用时间（≤5年> 5年）。使用独立的多变量Cox比例风险模型来分析每个曝光和骨折的结果之间的关联，以表示为风险比（HR）和95％置信区间（CI）的结果。多变量线性回归模型被用来检查BMD 3和6年的变化。在基线，1.2％（N = 1647）妇女使用硝酸盐。在平均（SD）随访7.7（1.5）年至2005年，女性经历了1582髋部骨折，腕5156或手臂骨折，共有22个，589骨折。调整混杂因素后，硝酸盐使用与风险髋部（HR，0.81; 95％CI，0.56-1.18），腕/臂（HR，0.95; 95％CI，0.74-1.23），或总骨折（HR ，0.96; 95％CI，0.85-1.08）无统计学意义。 硝酸盐的使用与 3或6 年的骨密度变化无显著性关系。本研究认为硝酸盐的使用并没有显著降低骨折的风险较低或升高BMD，但按需使用硝酸盐与手腕/手臂骨折的风险降低有关。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

6. 纤溶酶防止肌肉损伤后营养不良性钙化

李永洁2

严重创伤或骨科大手术后软组织内大量或持续性磷酸钙沉积可导致疼痛和关节功能丧失。软组织钙化，包括营养不良性钙化和异位骨化（HO），了解甚少的病理生理机制;因此，目前的治疗是最理想的。在这里，我们表明，纤溶酶蛋白酶活性防止受伤骨骼肌独立的规范纤溶功能的内营养不良性钙化。肌肉损伤后，营养不良性钙化要么可以组织愈合的过程中再吸收，持续，或成为组织成成熟骨（HO）。如果没有足够的纤溶酶活性，钙化营养不良肌肉损伤后仍然存在，足以诱导HO。下调纤溶酶（α2抗纤溶酶）的主抑制剂或与焦磷酸盐的类似物治疗防止营养不良性钙化和随后何体内。由于纤溶酶还支持骨稳态和骨折修复，增加纤溶酶活性代表第一药理战略来防止软组织钙化无全身骨生理学或并发肌肉和骨骼再生的不利影响。

展开更多

发布时间: 2016-08-23

7. 菌群与骨之间的关联

李永洁2

人类微生物已被证明影响若干受损骨量和骨质量，包括肥胖，糖尿病和炎性肠病相关的慢性疾病。在微生物和骨骼健康之间的联系，但是，并没有得到很好的研究。可用少数研究表明，该微生物可以具有对骨重塑和骨质量有很大影响。肠道微生物是人体微生物有机体的最大贮存器和由超过一千种不同的物种在稳定的动态平衡彼此相互作用。如何微生物可以影响器官远离肠还不是很清楚，但被认为是通过营养调控，跨肠内皮屏障的免疫系统和/或细菌产物的易位调节发生。这里，我们回顾这些机制，并讨论他们对骨重建和骨量的潜在影响。我们回顾一下如何骨微生物相互作用的临床前研究是具有挑战性，因为微生物是遗传背景，居住环境，以及供应商源敏感。此外，尽管微生物表现出对外界刺激一个强有力的反应，它迅速地返回到其原来的稳定状态的干扰后，使得难以维持在微生物上，以检测在骨重塑，质量或结构的改变所需的时间周期来控制的变化。尽管存在这些挑战，通过该肠道微生物影响骨的机制的理解有可能提供见解骨折危险和骨矿物质密度之间的解离患者，包括那些与肥胖症，糖尿病或炎症性肠疾病的潜力。此外，肠道微生物的改变具有作为骨代谢活性的生物标记物以及用于治疗使用的药物制剂或前或益生菌改善骨结构和质量的目标的可能性

展开更多

发布时间: 2016-06-28

8. 艾滋病毒感染和抗逆转录病毒治疗（ART）都与较低的骨矿物质密度降低有关

李永洁2

艾滋病毒感染和抗逆转录病毒治疗（ART）都与较低的骨矿物质密度（BMD）和骨折风险增加有关。因为ART和未处理的HIV对BMD损失的相对贡献不清楚，因此量化ART对骨骼的影响是重要的。我们比较了早期ART起始（CD4> 500细胞/μL）与延迟ART对开始骨矿物密度子研究中BMD变化的影响，一项随机试验评估了直接ART启动与延迟ART（对CD4 <350细胞）的影响/μL）。通过双能X线吸收测定法（DXA）在腰椎和髋部每年测量BMD。使用纵向混合模型和线性回归估计治疗分配（意向治疗分析）的BMD百分比变化。基线和随访的DXA扫描可用于399名（195名直接，204名推迟）参与者（中位年龄32岁，80％非白人，26％女性，中位CD4计数642细胞/μL）。 ART（最常见的包括替诺福韦和依法韦仑）分别用于直接和延期的ART组的95％和18％的随访。通过2.2年的平均随访，直接ART导致BMD下降比延迟ART在髋部（-2.5％对-1.0％;差异-1.5％，95％置信区间[CI] -2.2至-0.8，p < 0.001）和脊柱（-1.9％对-0.4％;差异-1.6％，95％CI -2.2至-1.0，p <0.001）。 ART的第一年，BMD下降幅度最大。在立即ART组，脊柱BMD在第1年后稳定，而髋关节BMD在2年内逐渐下降。第1年后，BMD变化在直接和延期组相似。没有临床，艾滋病毒相关或ART特征预测任一组中更大的BMD损失。所有艾滋病毒治疗指南现在都建议艾滋病病毒诊断开始，因为临床结果严重的风险降低。需要更好地了解观察到的BMD减少的长期后果。临床试验注册：NCT00867048。

展开更多

发布时间: 2017-06-28

9. SOD2和SIRT3控制破骨细胞通过调节线粒体ROS

李永洁2

活性氧（ROS）是在多种细胞类型，包括骨细胞的细胞信号转导的一个不可缺少的元素。特别是，破骨细胞（OCS），专门用于骨吸收细胞，核因子κB配体（RANKL）诱导分化和活化受体活化过程中利用ROS作为第二信使。此外，由于骨重吸收活性的高能量需求，避孕药含有大量线粒体的，多数总活性氧的来源。在这项研究中，我们专注于破骨细胞中线粒体产生的活性氧的调节。我们观察到的线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2），负责减少线粒体超氧化物自由基的酶，水平增加了RANKL。 SOD2的siRNA-介导的敲低（KD）增大ROS水平和增强OC分化。相反，SOD2的过表达通过降低ROS水平减少破骨细胞。此外，我们发现，NAD依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白3（SIRT3），SOD2的线粒体活化剂诱导的RANKL。 SIRT3定位的siRNA通过减少SOD2的赖氨酸68的脱乙酰降低SOD2活性，导致增加的破骨细胞形成。此外，在SOD2或SIRT3的体内KD在ICR小鼠颅盖减少的骨量和增加的OC表面，支持的体外实验的结果.

展开更多

发布时间: 2016-08-24

10. FGFR3在成骨细胞中缺失会导致骨量增加

李永洁2

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）参与骨重塑。FGFR3敲除和活化的小鼠表现出与破骨细胞形成增加或骨吸收活性骨量下降。为了阐明FGFR3的破骨细胞的直接作用，在破骨细胞系细胞中敲除FGFR3。在破骨细胞系细胞FGFR3缺乏症（突变体MUT]）成人小鼠表现出骨量增加。在钻洞缺损模型，皮质骨孔区域的骨重塑也受损，在MUT小鼠残留编织骨延迟吸收。体外试验证明，有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）从野生型和FGFR3缺陷的骨髓单核细胞衍生的阳性破骨细胞的数量之间没有显著差异，提示FGFR3对破骨细胞形成无显着的效果。 FGFR3缺陷破骨细胞的骨吸收活性明显与陷阱，CTSK，和MMP 9. FGF2体外破骨细胞骨吸收的上调活性也受损FGFR3缺陷破骨细胞的下调表达下降伴随，指示FGFR3可能参与在破骨细胞的骨吸收活性的由FGF2的调节。降低粘合性，但不与FGFR3不足的破骨细胞的迁移可能负责受损骨吸收活性。转基因研究表明FGFR3正调控破骨细胞的骨吸收。

展开更多

发布时间: 2016-04-19

11. 硝酸盐药物与绝经后女性骨密度和骨折的关系

李永洁2

硝酸盐药物可能会增加骨密度（BMD），对骨折的影响的信息很少。本研究探讨硝酸盐药物在妇女健康倡议（WHI）骨折（髋部，腕部/手臂和总骨折）和变化骨密度（髋部，脊柱和整个身体）的临床试验和观察性研究的关联。共有139211绝经后妇女50至79岁（无髋部骨折的历史）被列入本前瞻性研究。曝光措施包括任何使用（使用/不使用），键入硝酸盐（按需，维护）和使用时间（≤5年> 5年）。使用独立的多变量Cox比例风险模型来分析每个曝光和骨折的结果之间的关联，以表示为风险比（HR）和95％置信区间（CI）的结果。多变量线性回归模型被用来检查BMD 3和6年的变化。在基线，1.2％（N = 1647）妇女使用硝酸盐。在平均（SD）随访7.7（1.5）年至2005年，女性经历了1582髋部骨折，腕5156或手臂骨折，共有22个，589骨折。调整混杂因素后，硝酸盐使用与风险髋部（HR，0.81; 95％CI，0.56-1.18），腕/臂（HR，0.95; 95％CI，0.74-1.23），或总骨折（HR ，0.96; 95％CI，0.85-1.08）无统计学意义。 硝酸盐的使用与 3或6 年的骨密度变化无显著性关系。本研究认为硝酸盐的使用并没有显著降低骨折的风险较低或升高BMD，但按需使用硝酸盐与手腕/手臂骨折的风险降低有关。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

12. 在旁骨细胞中，Pannexin-1和P2X7受体是RANKL产生进而使骨细胞凋亡所需的

李永洁2

在动物模型微损伤后，骨细胞凋亡需要引起皮质内骨重塑。但是凋亡信号如何传递到邻近细胞，这是未知的。凋亡细胞中，pannexin-1（Panx1）通道会打开，释放ATP，作为吞噬细胞的信号。在野生型小鼠和Panx1（Panx1KO）遗传缺陷型小鼠中，测定骨细胞凋亡、RANKL表达和破骨细胞骨吸收。野生型小鼠在微损伤三天后，表现出凋亡骨细胞增加，并且RANKL表达增加，Panx1KO遗传缺陷型小鼠微损伤点也表现出凋亡增加，但是旁骨细胞的RANKL并无上调。在ATP的释放中，P2X7R与Panx1受体有相互作用。因此，研究了P2X7R缺陷小鼠和野生型小鼠，以ATP作为一个发现信号，研究其可能发挥的作用。结果表明，在骨疲劳微损伤中，需要活化Panx1和P2X7R受体，引起邻近骨细胞RANKL的产生，在这个过程中ATP作为必需的介导信号。

展开更多

发布时间: 2015-11-16

13. FGFR3在成骨细胞中缺失会导致骨量增加

李永洁2

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）参与骨重塑。FGFR3敲除和活化的小鼠表现出与破骨细胞形成增加或骨吸收活性骨量下降。为了阐明FGFR3的破骨细胞的直接作用，在破骨细胞系细胞中敲除FGFR3。在破骨细胞系细胞FGFR3缺乏症（突变体MUT]）成人小鼠表现出骨量增加。在钻洞缺损模型，皮质骨孔区域的骨重塑也受损，在MUT小鼠残留编织骨延迟吸收。体外试验证明，有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）从野生型和FGFR3缺陷的骨髓单核细胞衍生的阳性破骨细胞的数量之间没有显著差异，提示FGFR3对破骨细胞形成无显着的效果。 FGFR3缺陷破骨细胞的骨吸收活性明显与陷阱，CTSK，和MMP 9. FGF2体外破骨细胞骨吸收的上调活性也受损FGFR3缺陷破骨细胞的下调表达下降伴随，指示FGFR3可能参与在破骨细胞的骨吸收活性的由FGF2的调节。降低粘合性，但不与FGFR3不足的破骨细胞的迁移可能负责受损骨吸收活性。转基因研究表明FGFR3正调控破骨细胞的骨吸收。

展开更多

发布时间: 2016-04-19

14. 骨骼肌线粒体膜磷脂

李永洁2

骨骼肌线粒体是高度动态的，能快速扩增，满足细胞活力的需求。在线粒体质量这种扩散需要的酶和结构磷脂的同步供应。而线粒体酶的转录调控已被广泛研究，对线粒体膜的脂质是如何在骨骼肌产生有限的信息。在此，我们介绍了每个类构成线粒体膜磷脂的合成和/或进口，并总结遗传学证据表明膜磷脂成分代表骨骼肌线粒体呼吸功能的显著调制器。本文还讨论了肌肉骨骼的线粒体磷脂对于可调解的饮食和运动对氧化代谢的影响。

展开更多

发布时间: 2016-07-01

15. 骨骼肌线粒体膜磷脂

李永洁2

骨骼肌线粒体是高度动态的，能快速扩增，满足细胞活力的需求。在线粒体质量这种扩散需要的酶和结构磷脂的同步供应。而线粒体酶的转录调控已被广泛研究，对线粒体膜的脂质是如何在骨骼肌产生有限的信息。在此，我们介绍了每个类构成线粒体膜磷脂的合成和/或进口，并总结遗传学证据表明膜磷脂成分代表骨骼肌线粒体呼吸功能的显著调制器。本文还讨论了肌肉骨骼的线粒体磷脂对于可调解的饮食和运动对氧化代谢的影响。

展开更多

发布时间: 2016-07-01

16. NCF4突变会促进小鼠自身免疫性关节炎

李永洁2

目的：复合体NOX2在自身免疫中的作用是至今尚不完全清楚。不足于嗜中性粒细胞胞质因子1（NCF1）失活NOX2复杂，导致显着减少细胞内和细胞外的活性氧类（ROS）和增强的易感性的自身免疫性疾病。细胞内的活性NOX2自身免疫调节的贡献，但是，未知的。的NOX2复杂，NCF4，的另一个组成部分通过结合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）指示NOX2复杂吞噬体膜，并已提出了调节细胞内ROS水平。为了解决NCF4并在自身免疫性炎症的细胞内ROS产生选择性变化的影响，我们研究了在缺乏NCF4和小鼠的小鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和甘露聚糖诱导银屑病关节炎样疾病（MIP）与PtdIns3P一个突变NCF4的结合位点。结果：NCF4有针对性的缺失（NCF4 - / - ）导致整体ROS的产生是由于相应减少NCF2和NCF1的严重缺陷。这些小鼠显示的延迟中性粒细胞凋亡和增强先天免疫反应，通过定向突变PtdIns3P结合位点的破坏（NCF4 * / *）导致细胞内NOX2活性选择性缺陷，从而享有于先天免??疫和MIP温和的影响，但明确地促进易感性CIA。

展开更多

发布时间: 2016-07-13

17. 锻炼是否有益于具有脆骨遗传风险的儿童

李永洁2

无论遗传学和体力活动（PA），有助于骨矿物质密度（BMD），但它是未知的，如果体力活动对儿童骨增生的好处取决于遗传风险。因此目的是确定是否PA有益于骨脆性遗传的儿童。我们的样本包括欧洲血统的美国儿童参加儿童研究（N = 918，5-19岁，52.4％为女性）的骨密度。我们计算的BMD遗传分数（％BMD降低的等位基因）用成人全基因组关联分析（GWAS）-implicated BMD变种。我们使用双能X线骨密度估计股骨颈，全髋关节和脊柱分布区BMD和全身头以下（TBLH）骨矿物质含量（BMC）Z分数。骨密度遗传得分负的骨Z值相关（例如TBLH - BMC：估计= -0.03，P = 1.3×10-6）。总PA呈正骨Z值相关联;这些协会是由高抗冲PA花费的时间驱动的（例如TBLH - BMC：估计= 0.05，P = 4.0×10-10）;并观察甚至低于平均骨Z值较低的儿童。我们没有发现任何的PA-成人遗传得分相互作用（P-相互作用> 0.05）的证据在任何骨??骼部位，并没有在任何骨骼部位（P-相互作用> 0.05）的PA-遗传得分-坦纳阶段的相互作用的证据。然而，探索性分析在单个变量级别透露，PA统计学上rs2887571（ERC1 / WNT5B）男性影响TBLH - BMC相互作用（P-互动= 7.1×10-5），其中PA与较高的相关TBLH - BMC?骨密度降低等位基因携带者中-score（rs2887571 AA纯合子：估计= 0.08 [95％CI：0.06，0.11]，P = 2.7×10-9）。总之，PA对骨的有益作用，特别是高冲击PA，适用于一般的孩子和那些遗传倾向较低的成人BMD（基于GWAS-牵连BMD变种）。

展开更多

发布时间: 2016-05-24

18. 硝酸盐药物与绝经后女性骨密度和骨折的关系

李永洁2

硝酸盐药物可能会增加骨密度（BMD），对骨折的影响的信息很少。本研究探讨硝酸盐药物在妇女健康倡议（WHI）骨折（髋部，腕部/手臂和总骨折）和变化骨密度（髋部，脊柱和整个身体）的临床试验和观察性研究的关联。共有139211绝经后妇女50至79岁（无髋部骨折的历史）被列入本前瞻性研究。曝光措施包括任何使用（使用/不使用），键入硝酸盐（按需，维护）和使用时间（≤5年> 5年）。使用独立的多变量Cox比例风险模型来分析每个曝光和骨折的结果之间的关联，以表示为风险比（HR）和95％置信区间（CI）的结果。多变量线性回归模型被用来检查BMD 3和6年的变化。在基线，1.2％（N = 1647）妇女使用硝酸盐。在平均（SD）随访7.7（1.5）年至2005年，女性经历了1582髋部骨折，腕5156或手臂骨折，共有22个，589骨折。调整混杂因素后，硝酸盐使用与风险髋部（HR，0.81; 95％CI，0.56-1.18），腕/臂（HR，0.95; 95％CI，0.74-1.23），或总骨折（HR ，0.96; 95％CI，0.85-1.08）无统计学意义。 硝酸盐的使用与 3或6 年的骨密度变化无显著性关系。本研究认为硝酸盐的使用并没有显著降低骨折的风险较低或升高BMD，但按需使用硝酸盐与手腕/手臂骨折的风险降低有关。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

19. 纤溶酶防止肌肉损伤后营养不良性钙化

李永洁2

严重创伤或骨科大手术后软组织内大量或持续性磷酸钙沉积可导致疼痛和关节功能丧失。软组织钙化，包括营养不良性钙化和异位骨化（HO），了解甚少的病理生理机制;因此，目前的治疗是最理想的。在这里，我们表明，纤溶酶蛋白酶活性防止受伤骨骼肌独立的规范纤溶功能的内营养不良性钙化。肌肉损伤后，营养不良性钙化要么可以组织愈合的过程中再吸收，持续，或成为组织成成熟骨（HO）。如果没有足够的纤溶酶活性，钙化营养不良肌肉损伤后仍然存在，足以诱导HO。下调纤溶酶（α2抗纤溶酶）的主抑制剂或与焦磷酸盐的类似物治疗防止营养不良性钙化和随后何体内。由于纤溶酶还支持骨稳态和骨折修复，增加纤溶酶活性代表第一药理战略来防止软组织钙化无全身骨生理学或并发肌肉和骨骼再生的不利影响。

展开更多

发布时间: 2016-08-23

20. SOD2和SIRT3控制破骨细胞通过调节线粒体ROS

李永洁2

活性氧（ROS）是在多种细胞类型，包括骨细胞的细胞信号转导的一个不可缺少的元素。特别是，破骨细胞（OCS），专门用于骨吸收细胞，核因子κB配体（RANKL）诱导分化和活化受体活化过程中利用ROS作为第二信使。此外，由于骨重吸收活性的高能量需求，避孕药含有大量线粒体的，多数总活性氧的来源。在这项研究中，我们专注于破骨细胞中线粒体产生的活性氧的调节。我们观察到的线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2），负责减少线粒体超氧化物自由基的酶，水平增加了RANKL。 SOD2的siRNA-介导的敲低（KD）增大ROS水平和增强OC分化。相反，SOD2的过表达通过降低ROS水平减少破骨细胞。此外，我们发现，NAD依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白3（SIRT3），SOD2的线粒体活化剂诱导的RANKL。 SIRT3定位的siRNA通过减少SOD2的赖氨酸68的脱乙酰降低SOD2活性，导致增加的破骨细胞形成。此外，在SOD2或SIRT3的体内KD在ICR小鼠颅盖减少的骨量和增加的OC表面，支持的体外实验的结果.

展开更多

发布时间: 2016-08-24

21. 纤溶酶防止肌肉损伤后营养不良性钙化

李永洁2

严重创伤或骨科大手术后软组织内大量或持续性磷酸钙沉积可导致疼痛和关节功能丧失。软组织钙化，包括营养不良性钙化和异位骨化（HO），了解甚少的病理生理机制;因此，目前的治疗是最理想的。在这里，我们表明，纤溶酶蛋白酶活性防止受伤骨骼肌独立的规范纤溶功能的内营养不良性钙化。肌肉损伤后，营养不良性钙化要么可以组织愈合的过程中再吸收，持续，或成为组织成成熟骨（HO）。如果没有足够的纤溶酶活性，钙化营养不良肌肉损伤后仍然存在，足以诱导HO。下调纤溶酶（α2抗纤溶酶）的主抑制剂或与焦磷酸盐的类似物治疗防止营养不良性钙化和随后何体内。由于纤溶酶还支持骨稳态和骨折修复，增加纤溶酶活性代表第一药理战略来防止软组织钙化无全身骨生理学或并发肌肉和骨骼再生的不利影响。

展开更多

发布时间: 2016-08-23

22. 骨关节炎的细胞凋亡信号通路和褪黑素潜在的保护作用

李永洁2

骨关节炎（OA）是一种退化性关节疾病。软骨细胞的逐渐丧失是骨关节炎形成的原因之一。有研究表明活性氧（ROS）是软骨损伤和骨关节炎发展的主要致病因素之一。通过ROS引起氧化应激，随后会逐渐破坏软骨动态平衡，最终通过诱导细胞凋亡和破坏关节成分从而促进分解代谢。L-1β和TNF-α是骨关节炎发病进程中关键的炎性因子。在此过程中，线粒体是细胞产生ROS的主要来源，这表明线粒体功能障碍在此种类型的关节炎中起着重要的作用。L-1β和TNF-α等此类炎性因子也会促进软骨细胞的死亡。在骨关节炎患者体内，内质网应激相关分子的表达与软骨的病变存在一种正相关关系。褪黑激素及其代谢产物是一种广谱的抗氧化剂和自由清除剂，它可以在炎症，增殖，凋亡和转移中调节多种分子途径。

展开更多

发布时间: 2016-08-29

23. 亚硝酸盐的细胞保护作用是基于亚硝酸铁复合物的形成

李永洁2

亚硝酸盐通过改善线粒体障碍可保护缺血再灌注损伤的各个器官。在这里，我们提供了证据，该保护是由于所引起的铁离子在缺氧的释放铁介导的氧化反应的抑制。本研究显示大鼠肝线粒体即在缺氧，线粒体减少亚硝酸盐到一氧化氮（NO）在足以通过形成的非活性亚硝酸酰基铁配合物（DNIC）灭活氧化还原活性铁离子量的模型。铁离子反过来防止了线粒体外膜的氧化修饰和细胞色素C的复氧时的释放。亚硝酸盐这个行为保护线粒体功能。 DNIC与亚硝酸盐衍生NO的形成也可以在肝组织中的缺血再灌注模型确认。数据表明，DNIC的形成是亚硝酸盐介导的细胞保护作用的主要机制。

展开更多

发布时间: 2015-11-13

24. 锻炼是否有益于具有脆骨遗传风险的儿童

李永洁2

无论遗传学和体力活动（PA），有助于骨矿物质密度（BMD），但它是未知的，如果体力活动对儿童骨增生的好处取决于遗传风险。因此目的是确定是否PA有益于骨脆性遗传的儿童。我们的样本包括欧洲血统的美国儿童参加儿童研究（N = 918，5-19岁，52.4％为女性）的骨密度。我们计算的BMD遗传分数（％BMD降低的等位基因）用成人全基因组关联分析（GWAS）-implicated BMD变种。我们使用双能X线骨密度估计股骨颈，全髋关节和脊柱分布区BMD和全身头以下（TBLH）骨矿物质含量（BMC）Z分数。骨密度遗传得分负的骨Z值相关（例如TBLH - BMC：估计= -0.03，P = 1.3×10-6）。总PA呈正骨Z值相关联;这些协会是由高抗冲PA花费的时间驱动的（例如TBLH - BMC：估计= 0.05，P = 4.0×10-10）;并观察甚至低于平均骨Z值较低的儿童。我们没有发现任何的PA-成人遗传得分相互作用（P-相互作用> 0.05）的证据在任何骨??骼部位，并没有在任何骨骼部位（P-相互作用> 0.05）的PA-遗传得分-坦纳阶段的相互作用的证据。然而，探索性分析在单个变量级别透露，PA统计学上rs2887571（ERC1 / WNT5B）男性影响TBLH - BMC相互作用（P-互动= 7.1×10-5），其中PA与较高的相关TBLH - BMC?骨密度降低等位基因携带者中-score（rs2887571 AA纯合子：估计= 0.08 [95％CI：0.06，0.11]，P = 2.7×10-9）。总之，PA对骨的有益作用，特别是高冲击PA，适用于一般的孩子和那些遗传倾向较低的成人BMD（基于GWAS-牵连BMD变种）。

展开更多

发布时间: 2016-05-24

25. 骨折修复过程中，细胞趋化因子CXCL12调节BMP2时间和空间的表达是必要的

李永洁2

骨骼愈合时，细胞的排布和体液免疫反应依然是现今无法阐明的。本研究中阐述了骨折的愈合依赖于BMP2蛋白，其是由趋化因子CXCL12严格控制其时间和空间的表达。我们发现，骨折愈合过程中有一个早期特异性反应，CXCL12+-BMP2+骨内膜细胞和骨细胞中，而不存在于非裂缝的骨骼中。BMP2cKO/+的缺失会妨碍愈合，并导致CXCL12的表达失调。间充质基质细胞（MSC）在骨内膜位点能够输送BMP2，由整流CXCL12表达模式移植到BMP2cKO / +小鼠恢复骨折愈合。CXCL12 + -BMP2 +血管周围细胞群沿着内膜招募，然后及时增加的BMP2导致CXCL12的下调是必不可少。新型药物的开发机制的影响（通过靶向BMP2 / CXCL12）和细胞（干细胞，内膜细胞）的干预措施，以促进骨折愈合。

展开更多

发布时间: 2015-11-13

26. SOD2和SIRT3控制破骨细胞通过调节线粒体ROS

李永洁2

活性氧（ROS）是在多种细胞类型，包括骨细胞的细胞信号转导的一个不可缺少的元素。特别是，破骨细胞（OCS），专门用于骨吸收细胞，核因子κB配体（RANKL）诱导分化和活化受体活化过程中利用ROS作为第二信使。此外，由于骨重吸收活性的高能量需求，避孕药含有大量线粒体的，多数总活性氧的来源。在这项研究中，我们专注于破骨细胞中线粒体产生的活性氧的调节。我们观察到的线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2），负责减少线粒体超氧化物自由基的酶，水平增加了RANKL。 SOD2的siRNA-介导的敲低（KD）增大ROS水平和增强OC分化。相反，SOD2的过表达通过降低ROS水平减少破骨细胞。此外，我们发现，NAD依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白3（SIRT3），SOD2的线粒体活化剂诱导的RANKL。 SIRT3定位的siRNA通过减少SOD2的赖氨酸68的脱乙酰降低SOD2活性，导致增加的破骨细胞形成。此外，在SOD2或SIRT3的体内KD在ICR小鼠颅盖减少的骨量和增加的OC表面，支持的体外实验的结果.

展开更多

发布时间: 2016-08-24

27. 父母髋部骨折是否是后代骨质疏松性骨折的独立危险因素之一

李永洁2

父母髋部骨折（HF）被认为是在后代骨质疏松性骨折（MOF）的危险因素之一，但到目前为止所有的研究都依赖于不确定的准确性的信息。本研究使用261705子女（年龄≥40岁）至少有一个方（共478792父母）的人口为基础的历史队列研究。 Cox比例风险模型被开发了根据现有HF父母约会来测试后代财政部和HF危险比（HR）为一九九七年至2014年回到1970年的后代在研究开始时平均年龄为40岁（范围：40-50岁），48.3％为女性。在290万人年后代随访（每后代中位数为12岁），我们确定了7323事件MOF（4.4％对2.7％，为那些有和无父母HF，P <0.001），其中包括331 HF（0.3 ％和0.1％，P <0.001）。如果80岁后父母发生HF（：;：0.96-1.19校正的HR 95％CI 1.07）。MOF或HF并没有受到父母的性别或后代的性别的影响。父母HF会增加后代MOF和HF的风险，但父母80岁以后的发生的HF与后代MOF无显著性关系。这表明，临床医生试图尝试区分骨折风险更细致的办法，并说明其他家族性疾病。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

28. 菌群与骨之间的关联

李永洁2

人类微生物已被证明影响若干受损骨量和骨质量，包括肥胖，糖尿病和炎性肠病相关的慢性疾病。在微生物和骨骼健康之间的联系，但是，并没有得到很好的研究。可用少数研究表明，该微生物可以具有对骨重塑和骨质量有很大影响。肠道微生物是人体微生物有机体的最大贮存器和由超过一千种不同的物种在稳定的动态平衡彼此相互作用。如何微生物可以影响器官远离肠还不是很清楚，但被认为是通过营养调控，跨肠内皮屏障的免疫系统和/或细菌产物的易位调节发生。这里，我们回顾这些机制，并讨论他们对骨重建和骨量的潜在影响。我们回顾一下如何骨微生物相互作用的临床前研究是具有挑战性，因为微生物是遗传背景，居住环境，以及供应商源敏感。此外，尽管微生物表现出对外界刺激一个强有力的反应，它迅速地返回到其原来的稳定状态的干扰后，使得难以维持在微生物上，以检测在骨重塑，质量或结构的改变所需的时间周期来控制的变化。尽管存在这些挑战，通过该肠道微生物影响骨的机制的理解有可能提供见解骨折危险和骨矿物质密度之间的解离患者，包括那些与肥胖症，糖尿病或炎症性肠疾病的潜力。此外，肠道微生物的改变具有作为骨代谢活性的生物标记物以及用于治疗使用的药物制剂或前或益生菌改善骨结构和质量的目标的可能性

展开更多

发布时间: 2016-06-28

29. 骨骼肌线粒体膜磷脂

李永洁2

骨骼肌线粒体是高度动态的，能快速扩增，满足细胞活力的需求。在线粒体质量这种扩散需要的酶和结构磷脂的同步供应。而线粒体酶的转录调控已被广泛研究，对线粒体膜的脂质是如何在骨骼肌产生有限的信息。在此，我们介绍了每个类构成线粒体膜磷脂的合成和/或进口，并总结遗传学证据表明膜磷脂成分代表骨骼肌线粒体呼吸功能的显著调制器。本文还讨论了肌肉骨骼的线粒体磷脂对于可调解的饮食和运动对氧化代谢的影响。

展开更多

发布时间: 2016-07-01

30. 骨骼肌线粒体膜磷脂

李永洁2

骨骼肌线粒体是高度动态的，能快速扩增，满足细胞活力的需求。在线粒体质量这种扩散需要的酶和结构磷脂的同步供应。而线粒体酶的转录调控已被广泛研究，对线粒体膜的脂质是如何在骨骼肌产生有限的信息。在此，我们介绍了每个类构成线粒体膜磷脂的合成和/或进口，并总结遗传学证据表明膜磷脂成分代表骨骼肌线粒体呼吸功能的显著调制器。本文还讨论了肌肉骨骼的线粒体磷脂对于可调解的饮食和运动对氧化代谢的影响。

展开更多

发布时间: 2016-07-01

31. FGFR3在成骨细胞中缺失会导致骨量增加

李永洁2

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）参与骨重塑。FGFR3敲除和活化的小鼠表现出与破骨细胞形成增加或骨吸收活性骨量下降。为了阐明FGFR3的破骨细胞的直接作用，在破骨细胞系细胞中敲除FGFR3。在破骨细胞系细胞FGFR3缺乏症（突变体MUT]）成人小鼠表现出骨量增加。在钻洞缺损模型，皮质骨孔区域的骨重塑也受损，在MUT小鼠残留编织骨延迟吸收。体外试验证明，有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）从野生型和FGFR3缺陷的骨髓单核细胞衍生的阳性破骨细胞的数量之间没有显著差异，提示FGFR3对破骨细胞形成无显着的效果。 FGFR3缺陷破骨细胞的骨吸收活性明显与陷阱，CTSK，和MMP 9. FGF2体外破骨细胞骨吸收的上调活性也受损FGFR3缺陷破骨细胞的下调表达下降伴随，指示FGFR3可能参与在破骨细胞的骨吸收活性的由FGF2的调节。降低粘合性，但不与FGFR3不足的破骨细胞的迁移可能负责受损骨吸收活性。转基因研究表明FGFR3正调控破骨细胞的骨吸收。

展开更多

发布时间: 2016-04-19

32. 蛋白激酶STK25在小鼠中的过表达加剧骨骼肌中的脂肪异位沉积、线粒体功能紊乱和胰岛素耐受性

李永洁2

了解骨骼肌中控制脂质异位沉积和胰岛素响应性的分子网络是开发治疗2型糖尿病新策略的关键。最近我们认定丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶25（STK25）是肝脏脂肪变性、肝脏脂质代谢和全身葡萄糖和胰岛素稳态调节的关键。本文中，我们评估了STK25在控制骨骼肌中脂肪异位储存和胰岛素响应性中的作用。 通过组织学检查研究骨骼肌形态，分别用跑步机跑步和正常血糖高胰岛素钳夹评价运动性能和胰岛素敏感性，并体外分析Stk25转基因和野生型小鼠高脂饮食后的脂肪代谢。同时研究STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中的脂质沉积和线粒体功能。在高脂饮食的Stk25转基因和野生型小鼠的骨骼肌中进行磷酸蛋白组学总体定量，以识别STK25作用的下游产物。 我们发现STK25过表达的高脂饮食转基因小鼠肌内脂质沉积增多，骨骼肌线粒体功能和肌节超微结构受损，并诱导肌束膜和肌内膜纤维化，从而降低运动耐力和肌肉胰岛素敏感性。此外，我们观察到STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中脂质沉积增加和线粒体功能受损，证明细胞内的STK25的作用是自发性的。总体磷酸蛋白组学分析揭示了存在于Stk25转基因与野生小鼠肌肉线粒体和肌节收缩元素中的不同靶标蛋白的总丰度和磷酸化状态的改变，为观察到的表型提供可能的分子机制。 因此，STK25是骨骼肌中脂质储存，线粒体能量和胰岛素作用之间复杂相互作用的新调节剂，这提示了 STK25拮抗剂用于2型糖尿病治疗的潜力。

展开更多

发布时间: 2017-03-21

33. 骨关节炎的细胞凋亡信号通路和褪黑素潜在的保护作用

李永洁2

骨关节炎（OA）是一种退化性关节疾病。软骨细胞的逐渐丧失是骨关节炎形成的原因之一。有研究表明活性氧（ROS）是软骨损伤和骨关节炎发展的主要致病因素之一。通过ROS引起氧化应激，随后会逐渐破坏软骨动态平衡，最终通过诱导细胞凋亡和破坏关节成分从而促进分解代谢。L-1β和TNF-α是骨关节炎发病进程中关键的炎性因子。在此过程中，线粒体是细胞产生ROS的主要来源，这表明线粒体功能障碍在此种类型的关节炎中起着重要的作用。L-1β和TNF-α等此类炎性因子也会促进软骨细胞的死亡。在骨关节炎患者体内，内质网应激相关分子的表达与软骨的病变存在一种正相关关系。褪黑激素及其代谢产物是一种广谱的抗氧化剂和自由清除剂，它可以在炎症，增殖，凋亡和转移中调节多种分子途径。

展开更多

发布时间: 2016-08-29

34. 硝酸盐药物与绝经后女性骨密度和骨折的关系

李永洁2

硝酸盐药物可能会增加骨密度（BMD），对骨折的影响的信息很少。本研究探讨硝酸盐药物在妇女健康倡议（WHI）骨折（髋部，腕部/手臂和总骨折）和变化骨密度（髋部，脊柱和整个身体）的临床试验和观察性研究的关联。共有139211绝经后妇女50至79岁（无髋部骨折的历史）被列入本前瞻性研究。曝光措施包括任何使用（使用/不使用），键入硝酸盐（按需，维护）和使用时间（≤5年> 5年）。使用独立的多变量Cox比例风险模型来分析每个曝光和骨折的结果之间的关联，以表示为风险比（HR）和95％置信区间（CI）的结果。多变量线性回归模型被用来检查BMD 3和6年的变化。在基线，1.2％（N = 1647）妇女使用硝酸盐。在平均（SD）随访7.7（1.5）年至2005年，女性经历了1582髋部骨折，腕5156或手臂骨折，共有22个，589骨折。调整混杂因素后，硝酸盐使用与风险髋部（HR，0.81; 95％CI，0.56-1.18），腕/臂（HR，0.95; 95％CI，0.74-1.23），或总骨折（HR ，0.96; 95％CI，0.85-1.08）无统计学意义。 硝酸盐的使用与 3或6 年的骨密度变化无显著性关系。本研究认为硝酸盐的使用并没有显著降低骨折的风险较低或升高BMD，但按需使用硝酸盐与手腕/手臂骨折的风险降低有关。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

35. 菌群与骨之间的关联

李永洁2

人类微生物已被证明影响若干受损骨量和骨质量，包括肥胖，糖尿病和炎性肠病相关的慢性疾病。在微生物和骨骼健康之间的联系，但是，并没有得到很好的研究。可用少数研究表明，该微生物可以具有对骨重塑和骨质量有很大影响。肠道微生物是人体微生物有机体的最大贮存器和由超过一千种不同的物种在稳定的动态平衡彼此相互作用。如何微生物可以影响器官远离肠还不是很清楚，但被认为是通过营养调控，跨肠内皮屏障的免疫系统和/或细菌产物的易位调节发生。这里，我们回顾这些机制，并讨论他们对骨重建和骨量的潜在影响。我们回顾一下如何骨微生物相互作用的临床前研究是具有挑战性，因为微生物是遗传背景，居住环境，以及供应商源敏感。此外，尽管微生物表现出对外界刺激一个强有力的反应，它迅速地返回到其原来的稳定状态的干扰后，使得难以维持在微生物上，以检测在骨重塑，质量或结构的改变所需的时间周期来控制的变化。尽管存在这些挑战，通过该肠道微生物影响骨的机制的理解有可能提供见解骨折危险和骨矿物质密度之间的解离患者，包括那些与肥胖症，糖尿病或炎症性肠疾病的潜力。此外，肠道微生物的改变具有作为骨代谢活性的生物标记物以及用于治疗使用的药物制剂或前或益生菌改善骨结构和质量的目标的可能性

展开更多

发布时间: 2016-06-28

36. 抗硬化蛋白的疗法是否会促进类风湿性关节炎炎症？

李永洁2

目前对于绝经后骨质疏松的临床试验中一项有潜能的新方法是通过针对Wnt信号的抑制剂，硬化蛋白抗体促进骨形成。Wehmeyer和他同事的一项新研究表明，这种方法可能促进肿瘤坏死因子（TNF）依赖类风湿性关节炎患者的炎症效应。 Wnt信号抑制剂的基于抗体的抑制是绝经后骨质疏松预防骨折的一个有潜能的新方法。迄今为止，人们对人源化的，中和抗体进行了研究：Romosozumab或AMG 785（Amgen公司和UCB），Blosozumab （埃利礼来公司），以及BPS804（诺华）。抗硬化蛋白疗法，被认为可以用于治疗类风湿性关节炎的骨质减少，而不在其他组织中产生严重不利影响。事实上，抗硬化蛋白治疗方法有研究报道，可防止与TNF转基因小鼠以及TNF-α依赖性类风湿性关节炎小鼠模型全身性骨质流失。在依赖于TNF的小鼠模型另一个的Wnt抑制剂，Dikkopf相关蛋白1（DKK-1），也取得类似的效果。 类风湿性关节炎的特征在于滑膜细胞，关节内的细胞的炎性细胞因子（包括TNF，IL-6和IL-1）增加。这种情况导致三个局部病状：炎症（关节肿胀），软骨退化，和焦骨侵蚀通过破骨细胞，以及全身骨质减少（低骨质量）。类风湿关节炎的多重病理因素，患者会使用TNF生物制剂（例如，英夫利昔单抗），IL-6（例如，托珠单抗）或IL-1（例如，Anakinra），使用这些试剂通常由个别病人的反应指导。 在最近的一项Wehmeyer及其同事的研究中发现，肿瘤坏死因子（TNF）依赖风湿性关节炎小鼠缺乏硬化蛋白（Wnt信号和骨形成的抑制剂）炎症反应水平高于表达硬化蛋白的关节炎小鼠。这些结果表明，尽管抗硬化蛋白治疗对骨质减少（即，低骨质量）有积极的作用，在滑膜细胞硬化的旁分泌（滑膜细胞）提供一个负反馈可以防止炎症和关节损伤。如果这些结果是可重复的可再现的，那么使用抗硬化蛋白治疗的患者治疗骨质疏松，会影响TNF依赖性类风湿性关节炎的炎症反应和其他可能与TNF-α相关联的病理状态。 总之，Wehmeyer及其同事提出Wnt抑制剂或其他炎性细胞因子的共享的路径在研发硬化蛋白抗体时是值得关注的。

展开更多

发布时间: 2016-05-09

37. NCF4突变会促进小鼠自身免疫性关节炎

李永洁2

目的：复合体NOX2在自身免疫中的作用是至今尚不完全清楚。不足于嗜中性粒细胞胞质因子1（NCF1）失活NOX2复杂，导致显着减少细胞内和细胞外的活性氧类（ROS）和增强的易感性的自身免疫性疾病。细胞内的活性NOX2自身免疫调节的贡献，但是，未知的。的NOX2复杂，NCF4，的另一个组成部分通过结合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）指示NOX2复杂吞噬体膜，并已提出了调节细胞内ROS水平。为了解决NCF4并在自身免疫性炎症的细胞内ROS产生选择性变化的影响，我们研究了在缺乏NCF4和小鼠的小鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和甘露聚糖诱导银屑病关节炎样疾病（MIP）与PtdIns3P一个突变NCF4的结合位点。结果：NCF4有针对性的缺失（NCF4 - / - ）导致整体ROS的产生是由于相应减少NCF2和NCF1的严重缺陷。这些小鼠显示的延迟中性粒细胞凋亡和增强先天免疫反应，通过定向突变PtdIns3P结合位点的破坏（NCF4 * / *）导致细胞内NOX2活性选择性缺陷，从而享有于先天免??疫和MIP温和的影响，但明确地促进易感性CIA。

展开更多

发布时间: 2016-07-13

38. 骨关节炎的细胞凋亡信号通路和褪黑素潜在的保护作用

李永洁2

骨关节炎（OA）是一种退化性关节疾病。软骨细胞的逐渐丧失是骨关节炎形成的原因之一。有研究表明活性氧（ROS）是软骨损伤和骨关节炎发展的主要致病因素之一。通过ROS引起氧化应激，随后会逐渐破坏软骨动态平衡，最终通过诱导细胞凋亡和破坏关节成分从而促进分解代谢。L-1β和TNF-α是骨关节炎发病进程中关键的炎性因子。在此过程中，线粒体是细胞产生ROS的主要来源，这表明线粒体功能障碍在此种类型的关节炎中起着重要的作用。L-1β和TNF-α等此类炎性因子也会促进软骨细胞的死亡。在骨关节炎患者体内，内质网应激相关分子的表达与软骨的病变存在一种正相关关系。褪黑激素及其代谢产物是一种广谱的抗氧化剂和自由清除剂，它可以在炎症，增殖，凋亡和转移中调节多种分子途径。

展开更多

发布时间: 2016-08-29

39. 总体和内脏肥胖与62岁女性中再发性椎体骨折具有相关性，而在男性中没有：纽卡斯尔数千家庭研究

李永洁2

低体重是骨质疏松和骨折已知的危险因素，但高度肥胖对骨骼的威胁尚不清楚，并且似乎具有性别特异性和位点依赖性。本研究的目的是调查62岁的男性和女性的总脂肪量（TFM），内脏脂肪组织（VAT）、C-反应蛋白（CRP）和骨矿物质密度（BMD）等指标与再发性椎体骨折（VF）之间的关系。来自纽卡斯尔数千家庭研究组中325名年龄为62.5±0.5岁的男性和女性接受了DXA评估检测股骨颈和腰椎BMD、用于椎骨骨折评估的外侧脊柱、以及全身的TFM和VAT（GE Lunar CoreScan）。测定过去12个月内的血浆CRP和FRAX评分，并且分析中也包括50岁时的职业。女性发生椎骨骨折的几率比男性更小（OR 0.33，p <0.001），并且患有VF和不患VF的参与者之间BMD或FRAX评分没有任何差异。女性VF患者体重更重，TFM，VAT和CRP比不患VF的女性高(p < 0.001)。在女性中， TFM和VAT较大（+1 SD）增加了任何级别VF（TFM：OR 1.06，p = 0.001; VAT：OR 2.50 p = 0.002）的患病几率，VAT质量较大能够增加复发性轻度VF患病几率。与之相比，男性VF与这些指标之间没有联系。控制体重后，两种性别中的VAT 和CRP与BMD之间均没有关联。总之，无论BMD如何，在女性中，总体和内脏肥胖与再发性VF相关，但在男性中未发现这种关联。在评估女性患VF风险时，应考虑高脂肪质量，尤其是内脏中高脂肪。鉴于男性VF的高发病率，影响男性患VF的因素还有待进一步研究。

展开更多

发布时间: 2017-03-20

40. 修改线粒体基因组

李永洁2

人类线粒体产生ATP和代谢物以支持发展，保持细胞稳态。线粒体怀有母系遗传的，非核基因组（线粒体DNA），其编码的呼吸链的13亚基蛋白的多个副本。在mtDNA突变主要发生在24个非编码基因，与特定的突变在早期死亡，神经肌肉和神经变性疾病，癌症和糖尿病有关。一个显著障碍线粒体生物学新的见解和临床应用的线粒体疾病是我们一般无法操纵的mtDNA序列。显微注射，细胞质融合核酸导入策略，有针对性的核酸内切酶，和较新的方法，其中包括基因组DNA，体细胞重新编程，和光热nanoblade，尝试具有不同的效率和限制改变靶细胞中的线粒体DNA序列的转移。在这里，我们将讨论操纵线粒体哺乳动物的当前状态，并为线粒体反向遗传学，这可能会进一步使线粒体DNA线粒体疾病的研究和治疗的前景。

展开更多

发布时间: 2016-05-23

41. FGFR3在成骨细胞中缺失会导致骨量增加

李永洁2

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）参与骨重塑。FGFR3敲除和活化的小鼠表现出与破骨细胞形成增加或骨吸收活性骨量下降。为了阐明FGFR3的破骨细胞的直接作用，在破骨细胞系细胞中敲除FGFR3。在破骨细胞系细胞FGFR3缺乏症（突变体MUT]）成人小鼠表现出骨量增加。在钻洞缺损模型，皮质骨孔区域的骨重塑也受损，在MUT小鼠残留编织骨延迟吸收。体外试验证明，有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）从野生型和FGFR3缺陷的骨髓单核细胞衍生的阳性破骨细胞的数量之间没有显著差异，提示FGFR3对破骨细胞形成无显着的效果。 FGFR3缺陷破骨细胞的骨吸收活性明显与陷阱，CTSK，和MMP 9. FGF2体外破骨细胞骨吸收的上调活性也受损FGFR3缺陷破骨细胞的下调表达下降伴随，指示FGFR3可能参与在破骨细胞的骨吸收活性的由FGF2的调节。降低粘合性，但不与FGFR3不足的破骨细胞的迁移可能负责受损骨吸收活性。转基因研究表明FGFR3正调控破骨细胞的骨吸收。

展开更多

发布时间: 2016-04-19

42. 低剂量镉的暴露与老年人骨密度下降和骨折事故风险增加

李永洁2

骨质疏松症已引起越来越多的关注，近年来引起人们的关注的一个风险因素是接触到镉。本研究的目的是研究低剂量的镉暴露与老年男性的饮食、吸烟、骨密度和骨折事故之间的联系。研究对象包括从的MRO研究的瑞典队列中的936例，年龄在70-81岁之间（2002 - 2004年度），数据采集依赖于尿液中的镉含量，分析采用电感耦合等离子体质谱分析基准样品。就生活方式和病史进行问卷调查。全身的骨密度，髋关节和腰椎都需测量基线。在随访期间（至2013年），所有新的骨折事故按照日期和类型登记。 BMD和U-镉之间的关联是使用多元线性回归分析评估，事故骨折和基线U-镉之间的关系用Cox回归分析。在这两种情况下，一些潜在的混杂因素和其他危险因素（例如年龄，吸烟，BMI和身体活动）也包含在分析模型中。我们发现U-Cd和低骨密度（4-8％）之间有显著负相关。此外，我们发现，U-Cd和骨折事件，尤其是非椎体骨质疏松性骨折的正相关。 U型镉作为连续变量与非脊椎骨质疏松性骨折显著关联（每微克镉/克肌酸酐校正风险比1.3-1.4），同样在不吸烟者，但不与其他骨折基（所有骨折，髋部骨折，椎体骨折和其他骨折）。结果表明，通过饮食和吸烟甚至相对低的镉暴露增加低BMD和老年男性骨质疏松症相关的骨折的风险。

展开更多

发布时间: 2015-11-18

43. 父母髋部骨折是否是后代骨质疏松性骨折的独立危险因素之一

李永洁2

父母髋部骨折（HF）被认为是在后代骨质疏松性骨折（MOF）的危险因素之一，但到目前为止所有的研究都依赖于不确定的准确性的信息。本研究使用261705子女（年龄≥40岁）至少有一个方（共478792父母）的人口为基础的历史队列研究。 Cox比例风险模型被开发了根据现有HF父母约会来测试后代财政部和HF危险比（HR）为一九九七年至2014年回到1970年的后代在研究开始时平均年龄为40岁（范围：40-50岁），48.3％为女性。在290万人年后代随访（每后代中位数为12岁），我们确定了7323事件MOF（4.4％对2.7％，为那些有和无父母HF，P <0.001），其中包括331 HF（0.3 ％和0.1％，P <0.001）。如果80岁后父母发生HF（：;：0.96-1.19校正的HR 95％CI 1.07）。MOF或HF并没有受到父母的性别或后代的性别的影响。父母HF会增加后代MOF和HF的风险，但父母80岁以后的发生的HF与后代MOF无显著性关系。这表明，临床医生试图尝试区分骨折风险更细致的办法，并说明其他家族性疾病。

展开更多

发布时间: 2016-04-18

44. 锻炼是否有益于具有脆骨遗传风险的儿童

李永洁2

无论遗传学和体力活动（PA），有助于骨矿物质密度（BMD），但它是未知的，如果体力活动对儿童骨增生的好处取决于遗传风险。因此目的是确定是否PA有益于骨脆性遗传的儿童。我们的样本包括欧洲血统的美国儿童参加儿童研究（N = 918，5-19岁，52.4％为女性）的骨密度。我们计算的BMD遗传分数（％BMD降低的等位基因）用成人全基因组关联分析（GWAS）-implicated BMD变种。我们使用双能X线骨密度估计股骨颈，全髋关节和脊柱分布区BMD和全身头以下（TBLH）骨矿物质含量（BMC）Z分数。骨密度遗传得分负的骨Z值相关（例如TBLH - BMC：估计= -0.03，P = 1.3×10-6）。总PA呈正骨Z值相关联;这些协会是由高抗冲PA花费的时间驱动的（例如TBLH - BMC：估计= 0.05，P = 4.0×10-10）;并观察甚至低于平均骨Z值较低的儿童。我们没有发现任何的PA-成人遗传得分相互作用（P-相互作用> 0.05）的证据在任何骨??骼部位，并没有在任何骨骼部位（P-相互作用> 0.05）的PA-遗传得分-坦纳阶段的相互作用的证据。然而，探索性分析在单个变量级别透露，PA统计学上rs2887571（ERC1 / WNT5B）男性影响TBLH - BMC相互作用（P-互动= 7.1×10-5），其中PA与较高的相关TBLH - BMC?骨密度降低等位基因携带者中-score（rs2887571 AA纯合子：估计= 0.08 [95％CI：0.06，0.11]，P = 2.7×10-9）。总之，PA对骨的有益作用，特别是高冲击PA，适用于一般的孩子和那些遗传倾向较低的成人BMD（基于GWAS-牵连BMD变种）。

展开更多

发布时间: 2016-05-24

45. FDA批准首个用于冠状动脉疾病的可吸收支架Absorb GT1

李永洁2

美国食品和药物管理局7月5日批准了首个用于冠状动脉疾病的可吸收支架Absorb GT1。Absorb GT1生物可吸收血管支架系统（BVS），其释放药物依维莫司，可抑制疤痕组织的生长，其支架主体大约在三年时间内完全吸收。Absorb GT1可吸收血管支架系统由Abbott Vascular制造。 根据美国国家心脏-肺-血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）研究显示，美国每年大约有37万例患者由于冠状动脉心脏疾病死亡。当胆固醇沉积并且冠状动脉狭窄时，会使得心脏供血不足。这可能会导致胸痛（心绞痛），气短，疲劳或其他心脏疾病症状。医生治疗冠状动脉疾病常使用血管成形术，利用金属支架扩大动脉。若是疤痕组织在支架内形成，就会再一次导致动脉再狭窄。药物洗脱性支架可以暂时释放药物，使其抑制疤痕组织的形成。 Absorb GT1可吸收血管支架系统材料为可生物降解的材料，称为聚（L-乳酸）。其类似于其他类型的可吸收的医疗器械，例如可吸收的缝合线。一旦支架不在被需要，其主体会逐渐降解。被吸收后，只留下4个非常小的铂标记在动脉壁上，这有利于心脏病专家识别原本放置Absorb GT1可吸收血管支架系统的位置。 Absorb GT1为一项2008例患者的随机对照试验中，其比较了Absorb GT1可吸收血管支架系统和药物涂层金属支架的主要不良心脏事件的发生率。临床试验一年后，Absorb GT1可吸收血管支架系统主要心脏不良事件的发生率为7.8%，对照组中观察到的主要心脏不良事件的发生率为6.1%。此外，一年后，Absorb GT1形成血凝块的发生率为1.54%，其对照组为0.74%。 Absorb GT1可能发生的不良事件为对材料过敏或者对药物依维莫司过敏，或者在植入支架过程中可能发生的意外。Absorb GT1可能发生的不良事件有过敏反应，插入支架位置的感染，内部出血或者其他冠状动脉并发症等。对于该材料或者药物依维莫司过敏的患者是禁忌。另外长期使用阿司匹林或者其他抗血小板的药物亦是禁忌。

展开更多

发布时间: 2016-07-07