以硫氧还蛋白系统 为靶点治疗癌症

杜慧

硫氧还蛋白 (Trx) 和硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 是硫氧还蛋白系统的重要组成，该系统在调节氧化还原信号转导通路中具有重要作用。近几年， TrxR/Trx 已越来越多地被视为肿瘤发展的重要调节者，因此以 TrxR/Trx 为靶点是癌症治疗的新策略。本篇文章中，我们首先讨论了 TrxR 的结构，Trx 系统的功能及以TrxR/Trx 为靶点治疗癌症的合理性。我们还讨论了具有潜在的抗癌活性的小分子 TrxR/Trx 抑制剂，并对它们的作用机制进行了综述。最后，我们讨论了 TrxR/Trx 抑制剂作为抗癌药物所面临的挑战及其前景。

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发布时间: 2017-06-28

P2Y6R：年龄相关性高血压的新型治疗靶点

杜慧

老化对心血管稳态影响显著，也是高血压病发展中主要的不可修改的风险因素。以交感神经系统和/或肾素-血管紧张素-醛固酮系统为治疗靶点的药物是改善高血压的强有力的治疗手段，虽然其对老年高血压病患者的控制率仍不令人满意。由腺嘌呤激活的嘌呤受体、 尿苷核苷酸和核苷酸糖，在许多生物学过程，包括血小板聚集、 神经递质和激素释放及心血管收缩的调节中发挥关键作用。自从P2Y12受体选择性抑制剂-氯吡格雷取得临床成功，越来越多的研究人员开始关注P2YRs作为治疗心血管疾病的新靶点。我们发现 UDP-响应 P2Y6R 促进血管紧张素 1 型受体 (AT1R)-刺激小鼠的血管重塑，并且呈年龄依赖性。此外，AT1R 和 P2Y6R受到 MRS2578，一种P2Y6R 选择性抑制剂的干扰。这些结果表明，P2Y6R 是预防年龄相关高血压的一个治疗靶点。

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发布时间: 2017-03-29

LAG3：帕金森病治疗的新靶点

杜慧

2016年9月《Science》杂志上来自约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员报告称他们发现了一种蛋白能让一种天然毒性物质在哺乳动物的脑细胞之间进行扩散，同时还找到了阻断该蛋白发挥作用的方法。他们在小鼠和细胞上进行的研究表明一种已经处于癌症临床试验阶段的免疫治疗药物有望延缓帕金森病的进展。 在此之前德国科学家曾发表证据提出一个新的理论，帕金森病的进展伴随着α-突触核蛋白聚集体在脑细胞之间扩散，诱导之前正常的α-突触核蛋白也发生聚集，从负责运动和基本功能的“低级”脑结构逐渐移动到与记忆和思考有关的“高级”脑区域。研究人员对于这些蛋白聚集体如何进入细胞进行了研究。 研究人员他们首先发现实验室培养的一种脑癌细胞，α-突触核蛋白聚集体无法进入这种细胞。随后他们将表达转膜受体的基因一个个添加到细胞中，观察哪种受体能够让蛋白聚集体进入。最终发现三个蛋白，其中一个叫做LAG3的受体蛋白对α-突触核蛋白聚集体有更强的偏好。 接下来研究人员利用缺失了LAG3基因的小鼠，将α-突触核蛋白聚集体注射到小鼠体内。正常的小鼠在接受注射以后很快会形成类似帕金森病的症状，半年之内一半合成多巴胺的神经元发生死亡。而缺少了LAG3基因的小鼠几乎受到了完全的保护，没有出现上述情况。用抗体阻断培养的神经元细胞上的LAG3也能起到类似的保护作用。 现在该研究团队计划继续在小鼠模型上检测LAG3抗体，进一步探索LAG3的功能。

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发布时间: 2017-11-14

以炎症为靶点的癌症治疗

杜慧

可浸润肿瘤组织的先天性免疫细胞可促进癌细胞增殖和远距离传播。 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大量存在于肿瘤环境中，并可引发慢性炎症，最终导致疾病发展并有助于形成免疫抑制环境。 限制炎症细胞及其产物的治疗策略在临床前肿瘤模型中已经取得成功。 具有特异性细胞因子和趋化因子抑制剂，或以TAM为靶点的的早期临床试验正在不同的实体恶性肿瘤中进行。 在一些患者中已观察到部分临床反应和疾病的稳定性，并且没有显着的毒性。 这些令人鼓舞的结果为旨最大化抗肿瘤功效的治疗方法提供了新观点。

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发布时间: 2017-07-18

单胺氧化酶：心血管疾病的新型治疗靶点

杜慧

在过去十年里，越来越多的证据强调单胺氧化酶 (MAOs) 在心血管疾病 (CVD) 中的作用。MAOs 是位于线粒体外膜的一类黄素酶，负责神经递质和生物胺的降解。在此过程中可生成过氧化氢、 醛类和氨、 以及可以作用于线粒体并诱导线粒体功能障碍和心肌细胞死亡的化合物。事实上，在缺血/再灌注损伤、 心脏衰竭和糖尿病等几种试验模型中可见抑制单胺氧化酶可以保护心脏。重要的是，几项研究也表明抑制单胺氧化酶有益于心血管疾病患者。因此，目前用于治疗抑郁症和神经退行性疾病的，选择性、可逆的单胺氧化酶抑制剂，可作为心血管疾病治疗的候选药物。

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发布时间: 2017-05-22

以血脑屏障的转胞吞作用为靶点：药物传递的新前景

杜慧

高效的跨血脑屏障 (BBB)的转胞吞作用对中枢神经系统 (CNS) 内药物作用于靶点来说是至关重要的。尽管已有大量研究报道了大分子或大分子复合物可成功传递至CNS，但其成功率依然非常低。为了进一步的研究，搞清楚血脑屏障上哪些受体是选择性且数量丰富的，这一点非常重要，如此一来，我们就可以研发以上述受体为靶点新型药物。本篇文章中，我们总结了内皮细胞胞吞转运研究中的策略，并对面临的相关挑战及其应用前景进行了讨论。

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发布时间: 2017-06-14

未折叠蛋白反应：癌症治疗的新靶点

杜慧

癌细胞处在各种破坏蛋白动态平衡，产生内质网 (ER) 应激的内在和外在因素的影响之下。为了应付这种情况下，癌细胞发展处一种高度保守的自适应机制，称为未折叠蛋白反应 (UPR) ，用以内质网的动态平衡。最近，已发现多种药物通过靶向作用未折叠蛋白反应的组分而发挥抗肿瘤活性。本篇文章中，我们综述了目前未折叠蛋白反应生物学领域的重要研究结果，并重点讨论了以此为靶点的新型治疗策略。

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发布时间: 2017-05-26

LPE-1，以LSD1为靶点抑制人食管鳞状细胞癌的生长及转移

杜慧

组蛋白赖氨酸去甲基化酶 1 (LSD1) 在表观遗传修饰中具有重要作用， LSD1 的异常表达可以预测食管癌的肿瘤进展和不良预后。本研究中，我们合成了一系列 LSD1 抑制剂，并证明了它们对人食管鳞状细胞癌有强大的抑制作用。数据表明这些 LSD1 抑制剂选择性地抑制食管癌细胞系 (EC-109) 。其中，化合物LPE-1(LSD1 IC50 = 0.336 ± 0.003 μ M)可显著抑制细胞增殖、 诱导细胞凋亡、 阻断EC109 细胞G2/M 期，并引起相关的蛋白标志物变化。我们还发现化合物 LPE-1 可有效抑制EC 109的迁移和浸润。体内研究表明化合物LPE-1可抑制异种移植模型的肿瘤生长而没有明显的毒性。总之，我们的研究结果表明 LSD1 可能是食管鳞癌潜在的治疗靶点，化合物LPE-1可作为抗鳞癌药物研发的先导化合物以进行进一步研究。

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发布时间: 2017-06-09

以Rabs为靶点：癌症治疗的新策略

杜慧

Rab GTPases是小GTPases家族中最大的成员。Rabs不仅参与调解膜转运而且参与细胞信号转导、 细胞生长、生存及发展。越来越多的证据显示 Rabs 及其效应器在包括癌症进展在内的多种疾病中过表达或受制于功能丧失性突变。本篇文章概述了癌症中的失调 Rab 蛋白，及其在癌症中的信号转导和分泌路径，旨在鉴别癌症治疗的潜在途径。此外，还总结了直接或间接以Rabs为靶点的最新进展和观点。

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发布时间: 2017-05-27

颗粒素蛋白前体：新型生物标志物和治疗靶点

杜慧

颗粒素蛋白前体是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，它具有多种功能并参与多个进程，如炎症或肿瘤的发生。颗粒素蛋白前体最初被认定为一种生长因子，最近，它被认为是一种参与肥胖、 胰岛素抵抗和风湿性疾病的脂肪因子。颗粒素蛋白前体具有嗜神经和神经保护作用，可防止神经退行性病变。本篇综述中，我们总结了颗粒素蛋白前体在癌症、 神经退行性和炎性疾病中作为治疗靶点和生物标志物的潜在作用。

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发布时间: 2017-06-26