1. ribavirin与sofosbuvir联合治疗肝硬化的丙肝患者可能会引起乳酸中毒

肖宇锋

研究报告了ribavirin与sofosbuvir联合抗病毒治疗过程中与急慢性肝功能失代偿有关的乳酸中毒频繁发生情况。在35例患有慢性丙肝、肝纤维化晚期、肝硬化、肝移植前后的失代偿期肝硬化等疾病的患者接受了ribavirin与sofosbuvir联合抗病毒治疗。其中15例（43%）患者和12例患者（34%）分别在治疗前和治疗当中出现了严重不良反应，大多数都与急慢性肝功能失代偿有关。有5例（14%）患者在治疗当中出现乳酸中毒，无人在治疗前出现乳酸中毒。

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发布时间: 2015-12-02

2. TDF单药治疗难治性慢性乙型肝炎患者安全有效

肖宇锋

韩国首尔蔚山大学医学院Lim等的一项研究表明，对阿德福韦酯（ADV）耐药、多种药物治疗失败的难治性慢性乙型肝炎（CHB）患者，应用替诺福韦酯（TDF）单药治疗与应用TDF加恩替卡韦（ETV）联合治疗同样有效，获得的病毒学应答率相似，治疗达96周时的安全性良好。 　　该项多中心试验纳入对ADV耐药、血清HBV DNA水平>60 IU/mL的CHB患者，随机分组，接受TDF（300 mg/d）单药治疗（n=50）或TDF+ETV（1 mg/d）联合治疗（n=52）48周，两组中完成48周治疗的所有患者继续接受TDF单药，额外治疗48周。两组患者的基线特征具有可比性，中位数HBV DNA水平为3.38 log10 IU/mL，均存在对ADV耐药变异HBV：rtA181V/T和（或）rtN236T。第48周时，两组患者自基线的平均HBV DNA水平变化无统计学差异；第48周和第96周时，两组患者达到HBV DNA<15 IU/mL的比例亦无统计学差异。 　　治疗至96周，两组中分别有1例和2例患者发生病毒学突破，均为用药依从性差所致。第96周时，两组中分别有5例和2例患者保持基线时的耐药变异。治疗期间，没有患者发生额外的耐药变异，两组的安全性情况相似。　　

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发布时间: 2015-11-11

3. 聚乙二醇干扰素、利巴韦林联合Grazoprevir治疗丙型肝炎基因1型感染患者：一项随机试验

肖宇锋

Grazoprevir（MK-5172,默沙东公司）是丙肝病毒NS3/4a 蛋白酶的选择性抑制剂。研究目的是评估聚乙二醇干扰素、利巴韦林与Grazoprevir联合治疗（25-100mg/天）的疗效和安全性。经研究认为，100mg/天的治疗效果更佳，可进入3期试验进一步研究。

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发布时间: 2015-11-30

4. 免疫治疗：GS-9620有望成为慢性乙型肝炎治疗新药

肖宇锋

新西兰奥克兰大学Gane等评估了慢性乙型肝炎（CHB）患者口服Toll样受体-7激动剂GS-9620的安全性、药代动力学和药效动力学，由于Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫功能，研究者认为GS-9620有望成为治疗CHB的新型药物。 　　在2项双盲、同样设计的1b期试验中，49例初治和51例病毒学抑制的CHB患者按照5:1随机分组，接受剂量为0.3 mg、1 mg、2 mg、4 mg的GS-9620或安慰剂，单次量给药，或者相隔7天，作为2次量给药。74%的患者为男性，基线时75%为HBeAg阴性。药效动力学评估包括检测外周干扰素（IFN）-刺激基因15（ISG15）的mRNA表达、血清IFN-γ诱导蛋白10以及血清IFN-α水平。研究者观察到58%的患者经历1次或以上的不良事件，均为轻到中度，最常见者为头痛，没有患者因为不良事件停止治疗。口服GS-9620可短暂诱导患者的外周ISG15基因表达，呈剂量依赖性，在用药48小时之内达到峰值，7天内恢复至基线水平。GS-9620的应用剂量、HBeAg阳性以及HBsAg较低水平与ISG15反应呈独立相关。在各个时间点，大多数患者（88%）未检出显著的全身IFN-α水平或相关症状。

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发布时间: 2015-11-16

5. 吲哚菁绿清除试验联合甲胎蛋白对 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的的评价

肖宇锋

探讨吲哚菁绿清除试验（ICG）联合AFP对 HBV相关性加急性肝衰竭（ACLF）短期预后的评估。方法回顾性分析55例 HBV 相关性 ACLF患者的临床资料，检测患者确诊为肝衰竭24 h内吲哚菁绿15分钟滞留率（ICGR15），同时记录24 h内各项检查指标，并计算MELD评分。采用Spearman等级相关分析ICGR15和AFP与血 TBil、INR、白蛋白、ALT、肌酐的相关性。对肝衰竭组患者进行3个月随访，确定存活及死亡情况，并对ICG R15、AFP进行分析。结果55例肝衰竭患者死亡25例。生存组与死亡组患者的年龄、TBil、AFP、ICGR15、肌酐、INR等比较差异有统计学意义（P＜0．05）。血清ICGR15与TBil和MELD评分呈正相关（r值分别为0．279、0．766，P均＜0．05），与血AFP呈负相关（r＝－0．311，P＜0．05）；血清AFP与TBil呈负相关（r＝－0．365，P＜0．05）。肝衰竭患者ICGR15≤50％组共17例，死亡3例；＞50％38例，死亡22例，2组比较，差异有统计学意义（χ2＝7．674，P＝0．006）。

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发布时间: 2016-01-07

6. 替比夫定干预的乙型肝炎病毒携带孕妇分娩后抗病毒治疗的临床探讨

肖宇锋

目的是观察替比夫定(LdT)干预的HBV携带孕妇分娩后用聚乙二醇干扰素α联合阿德福韦抗病毒治疗(CPIA方案)的临床疗效. 方法 对妊娠晚期用LdT抗病毒干预的高病毒载量的HBV携带孕妇,分娩后根据生物化学、血清学及病毒学的变化,选择ALT≥2倍正常值上限同时伴HBV DNA下降≥3lg IU/ml和(或)HBeAg滴度下降≥50％者,转换为CPIA方案继续治疗,疗程96周,观察抗病毒疗效及安全性. 结果 共入组150例患者.分娩后45例患者转换为CPIA方案抗病毒治疗,其中91.1％ (41/45)获得病毒学应答,55.6％ (25/45)获得HBeAg清除或血清学转换,26.7％ (12/45)获得HBsAg清除或转换.分娩后(CPIA治疗基线)HBeAg和HBV DNA水平与HBeAg清除呈负相关.98例停用LdT,随访观察未见肝脏生物化学指标明显异常.结论 对于LdT干预的HBV携带孕妇,分娩后ALT明显升高并伴有HBeAg及HBV DNA水平的显著下降,可能是适合抗病毒治疗的较好时机,采用以聚乙二醇干扰素为基础的联合治疗方案,可获得较好的疗效.

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发布时间: 2016-01-07

7. 慢性乙型肝炎育龄妇女及孕妇的抗病毒治疗指征与时机的选择

肖宇锋

HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,要减轻人群HBV感染及相关疾病的负担必须要考虑如何阻断这一传播方式.对于慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,特定的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨.

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发布时间: 2016-01-07

8. TDF可有效治疗多药耐药的慢性乙型肝炎患者

肖宇锋

土耳其科克大学医院Baran等研究发现，对感染多药耐药HBV毒株或既往阿德福韦酯（ADV）治疗失败的慢性乙型肝炎（CHB）患者应用替诺福韦酯（TDF）治疗后，尽管患者的完全病毒学应答率（CVR，HBV DNA<20 IU/ml）稍有降低，但仍然非常有效。 　　该研究纳入165例核苷酸（类）似物（NA）初治或既往应用ADV治疗失败的CHB患者，(男性患者118例，平均年龄42±12岁，64例为HBeAg阳性),其中105例NA初治、32例对ADV应答不佳（ADV-S）和28例对ADV耐药（ADV-R）的患者(均为多药耐药)，给予TDF治疗至少6个月(平均疗程为29±14个月)，在基线时、第一年内每3个月以及然后每6个月，进行生化和病毒学检测，主要转归为CVR率，应用多元Cox比例风险模型，分析与CVR独立相关的因素。结果显示，NA初治组、ADV-S组和ADV-R组于治疗第12个月时的CVR率分别为65%、75%和58%，第24个月的CVR率分别为77%、87%和79%，第36个月的CVR率分别为83%、94%和79%。

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发布时间: 2015-11-11

9. 基因1b型HCV肝硬化患者应用DAA联合治疗12周的SVR率为100%

肖宇锋

加拿大多伦多大学、多伦多肝病中心Feld等 的一项研究表明，基因1b型HCV感染的代偿期肝硬化患者对ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir治疗12周方案的耐受性良好，停止治疗后12周时的持续病毒学应答（SVR12）率高达100%。 　　该项研究纳入基因1b型HCV感染的代偿期肝硬化初治和聚乙二醇干扰素/利巴韦林经治患者，主要纳入标准为血红蛋白 10 g/dL、白蛋白 2.8 g/dL、血小板计数 25 × 109/L、肌酐清除率 30 mL/min以及Child-Pugh积分?6。应用ombitasvir /paritaprevir /ritonavir（25/150/100 mg，每日一次）和dasabuvir（250 mg，每日2次）治疗12周，通过SVR12（HCV RNA<25 IU/mL）率评估疗效，对接受研究药物的所有患者进行疗效和安全性评估。结果显示，所有60例患者均完成治疗，SVR12率为100%（95% CI：94.0 - 100%）。最常见的不良事件为乏力（22%）、腹泻（20%）和头痛（18%），只有1例患者（1.7%）发生严重不良事件，很少观察到实验室异常，并且无临床意义。

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发布时间: 2015-11-13

10. DAA与入胞因子抑制剂联合治疗可防止治疗期HCV耐药变异株突破

肖宇锋

比利时根特大学Vercauteren等研究发现，直接作用抗病毒药物（DAA）与一种以宿主为目标的入胞因子抑制剂联合应用，可以控制耐药相关变异株（RAVs）在肝内扩散。 　　研究中用临床相关的HCV 1b基因型非实验室病毒株建立感染模型，小鼠在病毒血症期含大量变异病毒株（准种）。用高分辨率新一代测序技术监测RAVs。用DAA[蛋白酶抑制剂西鲁瑞韦（ciluprevir）]单药或与入胞因子抑制剂（抗B类I型清道夫受体抗体mAb1671） 联合应用进行治疗。结果表明，HCV感染小鼠接受DAA单药治疗后，在治疗期间很快发生病毒大量增殖。对HCV病毒蛋白酶结构域的深度测序证实，病毒反弹时出现了耐药突变。相反， DAA与入胞因子抑制剂联合治疗组，尽管一些小鼠也可检出RAVs，但无一例发生治疗期间的病毒大量增殖。该策略可防止DAA治疗过程中RAVs反弹所致的治疗失败，这对于难治性丙肝患者具有重要意义，可望进一步提高治疗应答率。

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发布时间: 2015-11-16

11. ETV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎经治患者与初治患者的疗效相似

肖宇锋

台湾慈济大学医学院Tseng等 的一项多中心回顾性研究表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者应用恩替卡韦（ETV）治疗，经治患者与初治患者的病毒学应答和HBeAg转阴率均相似。 　　该研究纳入ETV（0.5 mg/d）治疗1年以上的HBeAg阳性CHB患者，包括248例初治患者和48例经治患者，70.5%为男性，平均年龄40.5岁，对初治患者和经治患者的HBV DNA未检出率、HBeAg转阴率和病毒学突破率进行比较。ETV治疗的中位时间为27.3个月，初治患者和经治患者的HBeAg转阴率分别为41.9%（104/248）和45.8%（22/48），基线时的血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为HBeAg转阴的独立预测因素（P值分别为0.01和0.04）。两组患者在任何时间点的HBV DNA未检出率和HBeAg转阴率的差异均无统计学意义。　　

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发布时间: 2015-11-11

12. 干扰素联合阿德福韦酯抗 HBV 治疗对外周血IFN-γ、IL-10表达水平的影响

肖宇锋

探讨慢性乙型肝炎患者接受干扰素α-2a（INFα-2a）联合阿德福韦酯（ADV）抗病毒治疗，血清 IFN-γ、IL-10细胞因子水平的变化及与肝功能 ALT 恢复、血清 HBV DNA 含量变化的关系。方法106例 HBeAg（＋）慢性乙型肝炎患者接受干扰素α-2a 和阿德福韦酯抗病毒治疗，ELISA 法检测治疗前及治疗48周后 IFN-γ、IL-10的血清浓度变化，并同时检测肝功能 ALT、HBV DNA 含量的变化。结果106例 HBeAg（＋）慢性乙型肝炎患者治疗48周后，94例患者ALT 恢复正常，占88．7％，72例 HBV DNA＜102拷贝／mL，占67．9％，51例发生 HBeAg 血清学转换，比例为48．1％。HBeAg／HBeAb 转换组的 IFN-γ表达水平高于 HBeAg 未变化组和转阴组（P ＜0．05）；IL-10表达水平低于 HBeAg 未变化组（P ＜0．05）和 HBeAg 转阴组（但无明显统计学差异，P ＞0．05）；HBeAg／HBeAb 转换组、HBeAg 未变化组及转阴组的IFN-γ和 IL-10水平均高于对照组

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发布时间: 2016-01-07

13. 儿童HCV患者PegIFNα-2a±利巴韦林治疗后的SVR长期持久

肖宇锋

美国约翰霍普金斯大学医学院Schwarz等的一项研究表明，慢性丙型肝炎（CHC）儿童患者应用聚乙二醇干扰素（PegIFN）α-2a±利巴韦林（RBV）治疗后获得的持续病毒学应答（SVR）长期持久，与非IL28B CC基因型患者相比，IL28B CC基因型患者的SVR率更高。 　　该项前瞻性、多中心、长期随访（LTFU）研究纳入之前应用PegIFNα-2a±RBV治疗的38例儿童患者的PEDS-C试验中，治疗结束后5年（平均5.6年，范围4.1-6.6年）和6年（平均6.6年，范围5.1-7.7年）时，进行2次研究随访，包括标准化的病史采集、体格检查和实验室检查，对SVR的长期持久性以及IL28B基因型和治疗应答之间的关联进行评估。 　　结果显示，LTFU队列可代表最初的PEDS-C队列，因为两个队列的基线和治疗特征均有可比性。在PEDS-C试验期间，38例参与者中的21例获得SVR（应答者），17例未获得SVR（无应答者）。在LTFU期间（获得SVR后4.4-7.0年），所有21例应答者维持HCV RNA检测不出，而无应答者则持续检出病毒血症。IL28B CC基因型患者的SVR率为67%，相比之下，非CC基因型患者的SVR率仅为30%。

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发布时间: 2015-11-13

14. NA治疗慢性乙型肝炎ETV肾功能影响最低

肖宇锋

台湾长庚大学医学院Tsai等 在一项关于核苷（酸）类似物（NA）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的安全性及有效性的比较研究中发现，替诺福韦酯（TDF）治疗可能导致CHB患者估算的肾小球滤过率（eGFR）减退，而应用替比夫定（LdT）治疗与eGFR的改善有关，应用恩替卡韦（ETV）治疗患者的eGFR无显著变化。而TDF组患者治疗2年时的累积病毒学突破率为0%，ETV组治疗7年时的累积病毒学突破率为3.4%，而LdT组治疗5年时的累积病毒学突破率为22.9%。由于肝硬化和病毒学突破与发生肝细胞肝癌的风险增加独立相关，而LdT组患者的累积病毒学突破率较高，兼顾到病毒学突破率较低以及没有对肾功能的不良影响， ETV可作为3种药物中的最佳选择。

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发布时间: 2015-11-11

15. 2015国际肝病会议上Enanta制药公司宣布含蛋白酶抑制剂Paritaprevir和ABT-493的最新进展

肖宇锋

2015国际肝病会议上Enanta宣布和AbbVie共同合作进行蛋白酶抑制剂的研发。Paritaprevir是Enanta公司研发的蛋白酶抑制剂，已分别在2014年和2015年在美国和欧盟获批。ABT-493是新一代蛋白酶抑制剂，目前正处于2b期临床试验，同ABT-530一样，正在由AbbVie作为新一代的NS5A抑制剂进一步研发，用来治疗丙型肝炎病毒的泛基因型。

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发布时间: 2015-12-01

16. ETV可用于治疗儿童慢性乙型肝炎患者

肖宇锋

美国波士顿儿童医院Jonas等的一项III期随机研究表明，应用恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型肝炎（CHB）儿童患者，具有强效的抗病毒效果，安全性良好。 　　研究共纳入180例患者，按照2:1的比例随机分组，接受ETV或安慰剂治疗。基线时的中位数年龄为12岁，年龄为2-6岁、6-12岁和12-18岁的患者比例分别约为25%、25%和50%。ETV治疗组患者第48周时的主要终点（HBeAg血清学转换和HBV DNA <50 IU/mL）发生率显著高于安慰剂组[24.2%（29/120）vs. 3.3%（2/60），P=0.0008]。此外，48周时， ETV治疗组和安慰剂组相比，HBV DNA <50 IU/mL、丙氨酸氨基转移酶复常和HBeAg血清学转换等关键次要终点的应答率均显著较高。在随机分组至ETV治疗的患者中，48周和96周之间的所有疗效终点发生率均增加，包括病毒学抑制率从49%增加至64%。 　　应用ETV治疗1年和2年时，累积耐药发生率分别为0.6%和2.6%。与应用安慰剂相比，患者对ETV的耐受性良好，未观察到不良事件或生长变化的差异。

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发布时间: 2015-11-11

17. 中药治疗：拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者联合中药治疗可降低死亡率

肖宇锋

我国台湾中国医药大学药学院Tsai等研究表明，联合应用中药治疗，可使接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者的死亡率显著降低。 　　该项队列研究从台湾全民健康保险医疗保健系统纳入年龄为20岁或以上、应用拉米夫定治疗的CHB患者共1037例，其中506例（49%）患者应用中药治疗，中位数治疗时间为2.4年，另有531例患者未应用中药治疗。中位数随访时间为5.3年，结果有21例应用中药的患者和67例未应用中药的患者发生死亡。对其他因素进行校正后，和未应用中药的患者相比，应用中药患者的全因死亡率显著降低（HR=0.45，95%CI：0.27-0.76），对应用加味逍遥散的亚组患者进行分析的结果相似，全因死亡率较未应用中药者显著降低（HR=0.26，95%CI：0.08-0.83）。该研究的局限性为未能记录关于病毒学和生化的详细信息，并且未能分析中药对肝脏相关死亡率的效果，需要进一步的随机对照试验进行验证。

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发布时间: 2015-11-16

18. BLU-554：HCC特定基因亚组患者的新治疗药物

肖宇锋

美国Hagel等 在一项临床前研究中，确定了一种治疗HCC的候选药物--BLU-554的有效性。该药物是小分子纤维母细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂，有望用于治疗基因组定义的FGFR4通路异常的亚组患者，此类患者占HCC患者的30%。在临床前研究中，BLU-554较其他靶向FGFR家族的酶更为强效、精准选择性靶向抑制FGFR4。研究发现，BLU-554在FGFR4信号通路相关的肝癌模型具有显著的抗肿瘤活性。这一研究为HCC患者的治疗提供了新的可能途径。

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发布时间: 2015-11-16

19. 无干扰素（IFN）的新型治疗方案可有效治疗包括肝硬化的HCV感染患者

肖宇锋

研究者对基因1型HCV感染患者采用了每日两次、全部口服的DCV-TRIO联合治疗方案[包括daclatasvir（一种NS5A抑制剂）、asunaprevir（一种NS3蛋白酶抑制剂）和beclabuvir（一种非核苷类NS5B抑制剂）]，疗程为12周，研究观察后发现应用无干扰素（IFN）的新型治疗方案，均可获得较高的持续性病毒学应答（SVR）率。 　　美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Fred Poordad等对312例初治患者和103例经治患者应用DCV-TRIO治疗的SVR率进行了评价，在治疗结束后第12周时，91.3%的患者（95%CI：88.6%～94.0%）获得SVR，初治患者和经治患者的SVR率分别为92.0%（95%CI：89.0%～95.0%）和89.3%（95%CI：83.4%～95.3%），两组的SVR率差异无统计学意义。1例患者于治疗结束后3周时死亡，但是，认为死亡与该研究无关。 　 美国北卡罗来纳杜克大学医学中心的Andrew J. Muir等对包括肝硬化的112例初治患者和90例经治患者应用DCV-TRIO方案的效果进行了评价。在治疗前，研究者根据基因型（1a vs. 1b）对患者进行分层，将患者随机分组至单用DCV-TRIO或者DCV-TRIO联合利巴韦林。　　单用DCV-TRIO方案的患者治疗结束后12周时，初治患者的SVR率为93%（97.5%CI：85.4%～100.0%），经治患者的SVR率为87%（97.5%CI：75.3%～98.0%）。接受DCV-TRIO联合利巴韦林方案治疗的患者的SVR12率稍高于单用DCV-TRIO者，初治组和经治组患者的SVR率分别为98%（97.5%CI：88.9%～100%）和93%（97.5%CI：85.0%～100.0%）。3例严重不良事件和治疗有关。 这两项研究进一步丰富了全口服、无IFN治疗方案的研究，不仅是无显著肝病的初治患者，还包括经治患者以及肝硬化患者，丙型肝炎的管理已经发生革命性变化。但是，想要清除病毒，尚有许多问题需要解决，包括基于种族的研究、终末期肝病或接受血液透析等难治性患者的治疗、新型治疗药物的可及性以及支付能力、如何提高生活质量以及成本效益等。

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发布时间: 2015-11-16