2024年2月9日，康奈尔医学院的研究人员在Science在线发表题为Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation的文章。
某些类型的癌症，如肺癌和前列腺癌，在对靶向治疗产生耐药性时，外观和行为会发生巨大变化，并表现出改变的遗传特征。在肺癌中，这种组织学转化 （HT） 可导致肺腺癌 （LUAD） 转化为一种侵袭性神经内分泌癌，与小细胞肺癌 （SCLC） 难以区分，后者在治疗上具有顽固性并意味着预后不良。这些事件被认为是耐药性的脱靶机制，因为原始的致癌驱动途径被认为不再对肿瘤细胞增殖至关重要。因此，出现了一个独特的、独立的驱动程序程序。
该研究能够在小鼠模型中重建肺HT。然后，研究人员表征了三个阶段的转录程序：在EGFR驱动的LUAD生长过程中;在致癌性EGFR减少后剩余的局限性疾病中;以及肿瘤细胞转化为神经内分泌 SCLC 的过程中。通过跟踪不同肺细胞谱系中单个癌基因的表达，研究人员证明了 HT 的过程受不同细胞类型对不同致癌驱动因素的耐受性调节。因此，虽然大多数肺细胞对Myc的转化具有抵抗力，但神经内分泌细胞对其致癌作用高度敏感;然而，它们的适应性受到突变的EGFR的损害。相反，肺泡上皮细胞在突变的EGFR下过度生长，但仅受Myc的损害。这个过程似乎需要失去两个肿瘤抑制基因，Trp53和Rb1，它们在人类SCLC中几乎普遍失活。此外，研究人员发现另一个肿瘤抑制基因Pten的缺失使Myc能够改变AT2谱系。然而，Rb1 的额外丢失是转化为神经内分泌表型所必需的。这些结果表明，Myc 和 Rb1 都是神经内分泌 HT 的关键调节因子。
