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《人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译类型:快报,简报类产品
  • 发布时间:2021-05-01
人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报是由中国科学院文献情报中心咨询服务部承担编辑的关于人类遗传资源、动物遗传资源、植物遗传资源等相关领域科技信息综合报道及专题分析简报(季度报)。编译、整理:闫亚飞、宋秀芳。
  • 工业化的生命如何重塑微生物群
    yanyf@mail.las.ac.cn
    人类肠道内生活着数千种不同的细菌。大多数是有益的,而另一些可能是有害的。麻省理工学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学联合开展的一项新研究表明,这些细菌种群可以在宿主的有生之年通过来回传递基因进行自我改造。 研究人员还表明,这种基因转移更频繁地发生在生活在工业化社会的人的微生物群系中,这可能与他们特定的饮食和生活方式有关。 “一个意料之外的后果,人类居住在城市可能是我们创造了条件,非常有利于居住在我们肠道内的细菌相互交换基因,”Eric Alm说,麻省理工学院微生物信息中心主任和疗法,生物工程教授和麻省理工学院土木与环境工程学院成员的传染病和微生物项目广泛,和新的研究的资深作者。 研究标志着全球第一个主要从微生物保护协会(GMbC),一个财团,收集世界各地的弱势人群的微生物样本为了保护细菌物种流失的风险随着人类越来越暴露在全球工业化的饮食和生活方式。 麻省理工学院研究员、Broad博士后学者马修·格鲁辛(Mathieu Groussin)是这篇论文的主要作者之一,他说:“我们在农村和偏远地区发现的大多数物种,在工业化世界是看不到的。”“微生物组的组成完全改变了,同时不同物种的数量也在减少。工业化微生物群多样性较低可能是肠道健康不佳的反映。” 麻省理工学院的研究助理、Broad博士后马蒂尔德·波耶特(Mathilde Poyet)也是发表在《细胞》杂志上的这项研究的主要作者。该论文的其他作者包括来自丹麦、法国、南非、喀麦隆、加拿大、芬兰、新西兰、坦桑尼亚、西班牙、瑞典、加纳和尼日利亚机构的研究人员。 微生物多样性 GMbC于2016年成立,其使命是在人类微生物群落消失之前保护其多样性。到目前为止,该项目已经从全球34个人群中收集了样本。GMbC联盟包括来自样本采集国家的科学家。 “这项工作是由麻省理工学院领导的,但它确实是一个全球合作,”Poyet说。“通过我们的国际联盟,我们正在花费时间和精力收集和保存单个细菌菌株,以便我们可以无限期地将它们保存到后代,但所有这些细菌及其衍生物仍然属于提供它们的参与者。” 以前的工作表明,生活在工业化社会的人的微生物组组成与生活在相对孤立的农村人的微生物组组成有很大不同。非工业化种群通常有更大的细菌多样性,包括许多在工业化种群中看不到的物种。据推测,饮食、抗生素使用和接触土壤细菌的差异是造成这些差异的原因。 在细胞研究中,研究人员探索了水平基因转移的现象,这种现象发生在生活在同一环境中的细菌相互传递基因时。2011年,Alm的实验室发现,人类肠道是这类基因交换的热点。然而,根据研究人员当时使用的技术,他们只能确定这些基因转移可能发生在过去5000年的某个时候。 在他们的新研究中,研究人员能够更精确地估计这些转移发生的时间。为此,他们比较了不同种类肠道细菌的基因差异。当他们比较来自同一个人的细菌种类时,他们发现基因相似性比来自两个不同人的相同细菌种类的相似性要高得多,这证实了水平基因转移可以在一个人的一生中发生。 “真正令人兴奋的事情之一本文我们终于能够回答的问题是否水平转移的速度一直在人类微生物组在过去的几千年,还是真的在每个人的一生中,肠道的细菌不断来回交易基因,“Alm说。 交换特征 根据不同的物种,研究人员发现细菌每年可能获得10到100个新基因。研究人员还发现,生活在工业化社会的人们的基因交换率要高得多,而且他们还发现了最常见交换的基因类型的差异。 例如,他们发现,在用抗生素治疗牲畜的牧民群体中,抗生素耐药性基因的交换率最高。他们还发现,来自非工业化社会的人们,尤其是狩猎采集者,对与纤维降解有关的基因交换率很高。研究人员说,这是有道理的,因为这些人群通常比工业化人群消耗更多的膳食纤维。 研究人员发现,在工业化人群中发现的微生物中,促进基因转移的基因交换率特别高。这些微生物对与毒性有关的基因也有更高的交换率。研究人员现在正在研究这些基因如何影响炎症性疾病,如肠易激综合症,这在工业化社会比非工业化社会更常见。 这项研究由麻省理工学院微生物组信息学和治疗学中心、拉斯穆森家族基金会和布罗德研究所资助。 改编自麻省理工学院的一篇新闻稿。

    发布时间: 2021-04-09

  • Broad将COVID-19病毒测序工作扩大到东北地区的各种监测
    yanyf@mail.las.ac.cn
    过去一年,麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)处理了来自养老院、大学、医疗机构、无家可归者收容所、K-12学校和其他组织的1500多万份COVID-19检测。与此同时,布罗德大学病毒基因组学小组的科学家每周与当地临床和公共卫生合作伙伴合作,分析数十个COVID-19阳性样本的病毒基因组,跟踪病毒的传播,并帮助他们的合作伙伴发现和管理疫情。 现在,在与美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,简称cdc)合作下,该组织正在加大COVID-19病毒测序工作的力度,以便能够在我们的社区对病毒进行基因组监测。广泛的基因组平台和病毒基因组的研究小组正在测序和分析病毒材料COVID-19积极监测患者样本,关于病毒的变异在马萨诸塞州的联邦和新英格兰,比如那些首次发现在英国,巴西和南非。科学家们也在寻找新出现的变异,这需要进一步的研究。 目前,该研究所每周正在从该研究所的COVID-19诊断设施和外部合作伙伴来源对数百份阳性样本进行测序,到今年春季晚些时候,将增加到每周5000份样本。 Broad的数据科学平台正利用生物信息学工具支持这项工作,使数据能够快速分析并与CDC和其他合作伙伴共享。该协会将继续与州公共卫生部门、CDC和更大的科学界共享SARS-CoV-2序列数据,以协助应对大流行。 随着病毒传播,它自然会发生新的突变;其中一些可能会使其更具传染性,对患者更危险,或通过接种疫苗预防的可能性更低。通过监测样本之间病毒基因组序列的差异以及随着时间的推移,科学家可以跟踪病毒是如何变化的,并确定控制病毒传播的新机会,例如,通过修改疫苗,使其能够抵御新的、正在出现的变种。 “我们正在生成的数据将使我们更好地了解这种病毒如何在我们的社区中传播,并将为检测和减缓有关变种的传播提供见解,”Bronwyn MacInnis说。他是布罗德研究所传染病和微生物组项目的病原体基因组监测主任,也是病毒基因组组的联合负责人。 “显然,需要对病毒进行更多的基因组测序,以便在社区监测COVID-19,”基因组学平台主任Stacey Gabriel表示。“我们很幸运能够将我们最先进的基因组学设施和高通量测序和自动化的专业知识用于这一紧迫的公共卫生需求。” 过去一年,麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)处理了来自养老院、大学、医疗机构、无家可归者收容所、K-12学校和其他组织的1500多万份COVID-19检测。与此同时,布罗德大学病毒基因组学小组的科学家每周与当地临床和公共卫生合作伙伴合作,分析数十个COVID-19阳性样本的病毒基因组,跟踪病毒的传播,并帮助他们的合作伙伴发现和管理疫情。 现在,在与美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,简称cdc)合作下,该组织正在加大COVID-19病毒测序工作的力度,以便能够在我们的社区对病毒进行基因组监测。广泛的基因组平台和病毒基因组的研究小组正在测序和分析病毒材料COVID-19积极监测患者样本,关于病毒的变异在马萨诸塞州的联邦和新英格兰,比如那些首次发现在英国,巴西和南非。科学家们也在寻找新出现的变异,这需要进一步的研究。 目前,该研究所每周正在从该研究所的COVID-19诊断设施和外部合作伙伴来源对数百份阳性样本进行测序,到今年春季晚些时候,将增加到每周5000份样本。 Broad的数据科学平台正利用生物信息学工具支持这项工作,使数据能够快速分析并与CDC和其他合作伙伴共享。该协会将继续与州公共卫生部门、CDC和更大的科学界共享SARS-CoV-2序列数据,以协助应对大流行。 随着病毒传播,它自然会发生新的突变;其中一些可能会使其更具传染性,对患者更危险,或通过接种疫苗预防的可能性更低。通过监测样本之间病毒基因组序列的差异以及随着时间的推移,科学家可以跟踪病毒是如何变化的,并确定控制病毒传播的新机会,例如,通过修改疫苗,使其能够抵御新的、正在出现的变种。 “我们正在生成的数据将使我们更好地了解这种病毒如何在我们的社区中传播,并将为检测和减缓有关变种的传播提供见解,”Bronwyn MacInnis说。他是布罗德研究所传染病和微生物组项目的病原体基因组监测主任,也是病毒基因组组的联合负责人。 “显然,需要对病毒进行更多的基因组测序,以便在社区监测COVID-19,”基因组学平台主任Stacey Gabriel表示。“我们很幸运能够将我们最先进的基因组学设施和高通量测序和自动化的专业知识用于这一紧迫的公共卫生需求。” 对测序速度的需要 自大流行开始以来,由研究所成员、哈佛大学教授帕迪斯·萨贝提(Pardis Sabeti)领导的病毒基因组学小组一直在对来自马萨诸塞总医院、马萨诸塞大学医学中心、马萨诸塞和罗德岛公共卫生部门的数百份COVID-19阳性样本进行测序,以及其他合作伙伴,了解病毒是如何在我们的社区中传播的,并因过度蔓延的事件而加速传播。病毒基因组学小组的计算主管丹尼·帕克说:“这些基因组数据对我们的州和国家公共卫生合作伙伴至关重要,无论是协助疫情调查还是监测所关注的变异。”他们设计了病毒测序方案和自动计算管道,将测序位组装成完整的基因组。 该团队还与数据科学平台合作,将工作流程应用于Terra——一个由Broad、Verily和微软开发的安全、可扩展、开源的云计算平台,允许生物医学研究人员访问、分析和共享数据——以研究病毒的突变、进化和传播。利用他们去年的方法,研究人员发现了病毒是如何首次传入大波士顿地区的,以及它如何在受灾严重的城市地区传播。 “由于我们实验室现有的病原体基因组测序专业知识和工作流程,我们能够利用SARS-CoV-2的早期数据,在我们的实验室快速建立了测序过程,对病毒在我们地区的传播做出发现,”戈登·亚当斯说,传染病和微生物组计划的高级研究员。 2020年末,当科学家们发现了全球和新英格兰地区关注的新型SARS-CoV-2变种时,麦金尼斯和其他研究人员认识到,有必要将该研究所的大规模高通量测序能力应用于更广泛的社区监测。病毒基因组学小组首席科学家凯蒂·西德勒(Katie Siddle)表示:“由于COVID-19感染人数众多,病毒有很多机会获得新的突变,这些突变可能使其更好地传播,或逃避我们的免疫反应,我们可以用病毒基因组学进行研究。” 学院领导的关心和支持下,科学家们制定了一个目标不仅扩大现有的病毒基因组的测序能力组的5 - 10倍,但也建立广泛的基因组平台第一次大规模病毒测序项目,使用一些病毒基因组学的基础已经奠定了集团。在CDC的支持下,该项目于2021年3月底启动。 安德里亚·博尔赫斯(Andrea Borges)在布罗德基因组学平台的诊断设施处理患者样本,以进行COVID-19检测。一批covid -19阳性样本被“精心挑选”用于病毒测序。这要归功于博通公司(Broad Communications)的斯科特•萨松。 为了扩大病毒测序的规模,由斯科特·安德森(Scott Anderson)领导的基因组学平台实验室自动化团队,依靠他们与平台开发团队一起实施的一些创新,在大流行早期建立了大规模诊断实验室。安德森说:“在扩大诊断测试规模方面获得的知识基础上,我们能够以灵活、高通量的方式快速开发新的COVID-19测序流程。” 高级生物自动化工程师马修·李(Matthew Lee)设计了一种新的自动化程序,从布罗德的检测设施中“精选”出一部分阳性样本用于测序。由于目前只有1%到2%的样本呈阳性,为了每天达到目标的1000个基因组,大约有1000个96孔板的样本必须经过处理和精心挑选。安德森说:“这不是一项简单的任务,自动化是平稳有效运行的关键。” 用于测序的诊断样本。这要归功于博通公司(Broad Communications)的斯科特•萨松。 由该平台开发团队的Brendan Blumenstiel和Matt DeFelice领导的基因组学平台研究人员调整了现有的SARS-CoV-2样本准备和分析方案,在测序中心的自动化、高通量机器上运行。 “包括Sabeti实验室在内的全球团队已经建立并公开分享了针对新冠病毒基因组和测序的方法。因此,当Broad决定在基因组学平台上启动大规模测序工作时,我们可以迅速确定并验证一种可扩展的方法。”Blumenstiel说。“因为相关人员已经在类似的挑战上合作了十多年,我们能够迅速启动这个有影响力的项目。” 到云 从基因组学平台的高通量过程中获得的病毒序列数据将被发送到Terra数据存储库,进行快速处理、分析和打包,以便与CDC、州和地方卫生部门共享,以及公共科学数据库,包括国家生物技术信息中心的GenBank和Sequence Read Archive,以及GISAID。 为了创建这一系统,数据科学平台和病毒基因组学小组共同努力,扩大过去一年开发的用于数据处理、分析和质量控制的Terra工作流程,目标是在未来几周内尽可能多地实现工作流程的自动化。“我们的工作是确保数据及时处理一致,因此它可以提供最有利于实时公共卫生,”克里斯汀Loreth说,数据科学平台的联盟高级经理曾与病毒基因组组织处理和分析工作流集成到Terra的平台。洛雷斯还在数据科学平台(Data Sciences Platform)内领导工作,并与病毒基因组学集团(Viral Genomics Group)、美国疾病控制与预防中心(CDC)等机构合作,支持将Terra作为病原体基因组学计算的通用平台,供正在进行SARS-CoV-2测序的美国公共卫生实验室使用。 Terra的分析工具可以在大量序列数据中识别SARS-CoV-2突变和变异,还可以表明病毒样本是否为已知的值得关注的变异。这些数据一旦与临床和公共卫生合作伙伴分享,就可以帮助指导公共卫生决策,并为开发疫苗和疗法的努力提供信息。病毒基因组学小组及其合作者也在研究这些数据,以确定新出现的变种,并检查病毒的遗传流行病学。 任何用户都可以使用远大集团的基于web的SARS-CoV-2可视化工具“吉祥”(Auspice)来研究这些数据。 随着基因组学平台提高其用于大规模监测的病毒测序能力,病毒基因组学小组将继续对更多具有感兴趣的特定特征的目标样本集进行测序,如可能的疫苗逃逸(完全接种疫苗的个人COVID-19检测呈阳性)和长期感染,或与合作伙伴合作进行集群调查。此外,他们还将继续深入探索病毒在社区中的演变和传播。 Broad的科学家还与美国疾病控制与预防中心(CDC)合作,帮助建立一个由测序中心组成的全国网络,为美国各地社区提供基因组监测,并对SARS-CoV-2的进化和传播提供更广泛的视角。 麦金尼斯说:“英国在广泛的基因组监测方面做得很好。”“重要的是,我们美国人也要做同样的事情,让全国都了解这些变种是如何进化的。”

    发布时间: 2021-04-17

  • 在线工具跟踪COVID-19病毒的突变
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    随着SARS-CoV-2病毒的新变种不断出现并在世界各地传播,公共卫生和研究界都强调有必要及时跟踪新的病毒突变。观察变异在哪里出现以及它们的流行程度,将有助于研究人员监测病毒是如何演变的,并设计实验来测试目前的疫苗、治疗方法和诊断方法针对新出现的变异的效果如何。 麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的一个团队已经建立了一个强大的新工具来实现这一目标。这款名为COVID CG的浏览器基因组追踪器允许科学家在任何给定的时间点调查SARS-CoV-2病毒的全球遗传状况。它汇集了上传到GISAID数据库的所有已测序的SARS-CoV-2基因组,科学家们长期以来一直使用该数据库共享病毒遗传信息。通过COVID CG的交互式图形,用户可以检测正在出现的基因突变和病毒变种,监测在世界特定地区存在哪些突变和病毒基因组,以及它们的流行率随时间如何变化,并确定科学家应该针对哪些变异进行疫苗和治疗试验。 “我们需要数据从世界各地得到更好地理解这次大流行是如何发展的,以及疫苗、治疗,随着时间的推移和诊断需要调整以满足这些新兴变异,”艾琳娜Chan表示向量的博士后在广泛的工程集团,对一篇文章的第二作者在eLife描述COVID CG。 “我们正在提供一种工具,允许用户以一种相当直观和交互式的方式回答他们在跟踪SARS-CoV-2突变方面的问题,”Vector Engineering group主任、该论文的共同高级作者Ben Deverman说。 自该网站于2020年8月推出以来,已经有来自100多个国家的用户在使用该网站。德弗曼的团队与阿斯利康(AstraZeneca)合作,后者已与牛津大学(Oxford University)合作开发了COVID-19疫苗,这将使该团队能够为该工具添加更先进的功能,并提高其处理大量数据的能力。 GISAID增长 GISAID数据库包含40多万个已测序的SARS-CoV-2基因组。在COVID CG出现之前,想要监测病毒突变的科学家可以从GISAID下载数据,或者使用基于浏览器的工具来充分探索基因数据。 Deverman和他的团队为任何研究人员设计COVID CG,甚至是没有任何生物信息学专业知识的人。这项工作始于2020年5月,当时GISAID只有不到3.5万个SARS-CoV-2基因组。自那以后,该团队改进了COVID CG,使其能够处理现在GISAID中13到14g的数据。 COVID CG具有多种搜索功能和众多图表。例如,用户可以搜索像N501Y这样的突变,这种突变是在英国和南非首次检测到的变异中发现的,并在新闻中被广泛讨论。然后,用户可以根据突变在世界上出现的位置筛选数据,找出它在某个特定国家首次测序的时间,它同时发生的突变是什么,等等。这些图表是交互式的,允许深入研究数据。 “我们设计了这个网站,让它很容易浏览,”Albert Chen说,他是这项研究的第一作者,也是Deverman小组的计算助理。“这个网站的很多用途都来自于能够实时可视化海量数据。” 数据延迟 COVID CG从GISAID数据库中获取数据。然而,世界各地的实验室报告称,将数据存入GISAID的平均延迟时间为20至80天。 作者表示,即使在上传数据时,这些数据也可能存在偏差,可能会略微扭曲SARS-CoV-2的情况。例如,一些实验室专注于测序样品最有可能有感兴趣的突变。有些人可能会优先选择来自已检测到新变异并日益流行的地区(如英国)的旅行者的样本。 研究人员表示,了解SARS-CoV-2突变真实情况的最佳方式是政府资助的工作,以公正的方式支持对许多样本进行快速测序,并及时和公开地分享数据。他们补充说,GISAID的数据越最新、越有代表性,从COVID - CG收集到的答案就越有价值。 “这是病毒基因组数据的民主化。COVID CG是一种资源,每个人都可以自由、快速地使用。”“这只是大图景中的一小部分,全世界的科学家都在竭尽全力抗击这种流行病。” 支持这项研究的部分机构是国家神经疾病和中风研究所、国家精神健康研究所、布罗德研究所的斯坦利精神病学研究中心、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所。

    发布时间: 2021-03-05

  • SARS-CoV-2通过两条关键的代谢途径在宿主细胞中快速复制
    yanyf@mail.las.ac.cn
    当导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒感染人体细胞时,它会通过抓住细胞现有的代谢机制迅速开始复制。受感染的细胞大量生产病毒基因组和蛋白质,同时停止自身资源的生产。来自布里格姆妇女医院(BWH)、麻省总医院(MGH)、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员,在感染病毒后不久就研究了培养细胞,现在对病毒吸收的代谢途径有了更多的了解。该研究结果发表在《自然通讯》杂志上,强调了甲氨蝶呤等药物的潜在治疗益处,它可以抑制叶酸和被病毒占据的单碳代谢途径。 “我们缺乏这个流行的一件事是可以口服药物,预防剂,之前有人住院,甚至在他们感染之前,“说通讯作者本杰明•辛BWH的传染病专家和准成员的传染病和微生物项目广泛。“单克隆抗体有很多希望,但需要静脉注射。阻断病毒赖以复制的代谢途径可能是早期治疗患者的新策略。” 为了确定目标的代谢途径,研究人员获得了病毒样本,并在位于布罗德研究所(Broad Institute)的生物安全三级实验室(BSL-3 laboratory)高度保护设施中进行培养。然后,他们与该研究所成员、Broad代谢项目的联席主任、MGH分子生物学家、资深合著者Vamsi Mootha的实验室合作,应用质谱方法识别健康细胞和受感染细胞消耗和产生的资源。他们在感染八小时后的“月食点”研究了被感染的细胞,此时病毒已经开始制造RNA和蛋白质,但还没有对宿主细胞的生长和生存产生严重影响。 通过分析这些细胞产生的氨基酸和数千种化学代谢物,研究人员观察到,受感染的细胞耗尽了葡萄糖和叶酸的储存。他们证明,SARS-CoV-2病毒将葡萄糖生产的基本成分转移到嘌呤碱基的组装上,而嘌呤碱基是制造大量病毒RNA所必需的。此外,他们发现用于代谢叶酸的单碳通道异常活跃,从而为病毒提供了更多的碳基,用于制造DNA和RNA的碱基。 甲氨蝶呤等抑制叶酸代谢的药物通常用于治疗关节炎等自身免疫性疾病,可能是COVID-19的候选者。目前,甲氨蝶呤正在被评估为一种治疗COVID-19晚期感染所伴随的炎症的药物,但研究人员建议,它在早期也可能有益。他们的研究还发现,当它与抗病毒药物瑞德西韦一起使用时,可以产生协同效应。然而,甲氨蝶呤的免疫抑制特性可能使其作为预防用药具有挑战性。研究人员需要确定如何在不显著损害患者自然免疫反应的情况下最大化药物的抗病毒效果。 尽管如此,Gewurz指出,口服抗病毒药物是COVID-19疗法库的重要补充,既可作为感染的即时治疗手段,也可防御新型变种病毒和其他冠状病毒。 Gewurz说:“我们希望最终能够找到一种方法,阻止病毒利用细胞的代谢途径复制自己,因为这可能限制病毒进化耐药性的能力。”“我们开始看到新的病毒变种,我们希望我们能走在这一步之前——在病毒有机会复制自身并对抗体产生耐药性之前治疗患者。” 这项研究得到了国家过敏和传染病研究所、国家癌症研究所、国家普通医学科学研究所、EMBO、巴罗斯·惠康医学科学职业奖、霍华德·休斯医学研究所和MassCPR的支持。

    发布时间: 2021-03-20

  • 研究人员发现儿童神经母细胞瘤存在遗传脆弱性
    yanyf@mail.las.ac.cn
    由于几乎没有针对性的治疗方法,患有癌症的儿童经常接受同样杀死癌症细胞和非癌症细胞的治疗,导致许多副作用。为了为开发更有针对性的儿童癌症药物铺平道路,麻省理工学院(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)、丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的研究人员一直在寻找儿童癌症细胞生长和存活所依赖的基因。这些基因,或者说依赖,最近在儿科癌症依赖图谱中被概述出来,可以帮助科学家找到潜在的新的治疗靶点。 现在,来自癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学家和他们的同事们利用该图谱确定了一种这样的基因依赖——一种名为nxt1的基因,存在于神经母细胞瘤中,神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一。在发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究中,科学家们报告说,NXT1是治疗某些形式的神经母细胞瘤的有希望的药物靶点。他们发现,耗尽这些癌细胞中的NXT1会导致另一种名为NXF1的基因的丢失,这种基因对细胞存活至关重要。 研究人员说,设计用来阻断NXT1的药物可以选择性地杀死神经母细胞瘤细胞,而不是正常细胞。他们已经开始与Broad的治疗学发展中心的同事合作,寻找能够抑制NXT1的小分子。随着fda批准的一种针对类似细胞功能的药物已经上市,科学家们表示,他们对更有针对性的治疗神经母细胞瘤的前景感到乐观。 “我们希望瞄准NXT1将带来一个更好的治疗窗口,”该论文的高级作者Kimberly Stegmaier说。Kimberly Stegmaier是Broad研究所的成员和癌症项目的儿科肿瘤学家,也是Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学研究副主席。 从depmap到目标 该团队首先分析了他们开发的儿童依赖图谱,得出了许多潜在的药物靶点。在这项研究中,研究人员专注于儿童最常见的神经母细胞瘤类型之一,称为mycn扩增神经母细胞瘤,通常预后较差。他们发现了197种可能的基因依赖性。 随后,包括与“遗传扰动平台”(Genetic扰动Platform)合作的科学家们使用了四种不同的基于crispr的筛选方法以及其他几种分析方法,以锁定依赖,如果用药物来锁定这些依赖,可能会导致癌细胞死亡,而不仅仅是减少细胞生长。NXT1很快就成为了最有希望的药物靶点,而且它在儿童癌症中更常见,而不是在成人癌症中。 “如果没有儿科癌症依赖图谱(Pediatric Cancer Dependency Map),就不可能有这样的报道,”该论文的第一作者、Broad和Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的博士后克莱尔·马龙(Clare Malone)说。 “除了了解哪些基因是必需的外,我们可以利用这些大规模数据集开始了解以癌细胞为目标的具体方法,”DepMap在Broad的科学主管、该研究的作者之一弗朗西斯卡·巴斯克斯(Francisca Vazquez)说。 在进一步的实验中,科学家们证实了NXT1与必要的蛋白质nxf1结合并稳定,这两者共同帮助将mRNA输出细胞核。 研究小组惊奇地发现,NXT1和它的近亲,或类似的NXT2都需要被抑制才能消除NXF1并杀死癌细胞。作者认为,可能还有其他类似的方法,可以以类似的方式灭活癌细胞中特定的一种必要基因。 Stegmaier说:“这是我们一直在思考的寻找依赖关系的一个新转折。”“可以想象,除了NXT1和NXT2之外,可能还有更广泛的机制。还有其他的对所有细胞来说都很重要的目标吗?” Stegmaier实验室的博士后Malone说,这项研究还为研究人员挖掘潜在药物靶点的基因依赖性数据提供了一个框架。“我希望我们建立了一个路线图,表明当你面临一种疾病的数十种潜在依赖时,下一步应该采取的一些措施。” 对这项研究的部分支持是由国家癌症研究所、圣鲍德瑞克基金会罗伯特·j·阿西西创新奖、生命之友和美洲基因组医学的Slim倡议提供的,这是一个由卡洛斯·斯利姆基金会、沃尔特和玛丽娜·博恩霍斯特资助的美墨联合项目。

    发布时间: 2021-04-23

  • 更好地了解肾癌中的免疫系统
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    在过去的二十年里,免疫疗法已成为晚期肾癌(通常称为肾癌)的主要治疗方法。这种疗法现在是标准护理的一部分,但它并不是对所有患者都有效,而且几乎所有的患者,无论他们最初的反应如何,随着时间的推移,会变得对治疗更有抗药性。免疫系统在肾癌疾病的发展和治疗中起着至关重要的作用,因此该领域的一个基本挑战是了解这种疾病潜在的“免疫回路”。 在今天发表在《癌细胞》杂志上的两项新研究中,来自达纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员利用单细胞RNA测序绘制了一幅更清晰的图片,展示了肾脏肿瘤的微环境如何随着免疫治疗的反应而改变。研究人员相信这项工作为新的药物疗法指明了潜在的目标。 “我们有一个标准的照顾治疗肾癌患者,但许多患者不应对现有的治疗方法,我们需要发现新的目标,“以利以谢范-艾伦说,肿瘤学家丹纳-法伯,哈佛大学医学院的医学副教授,准会员广泛研究所癌症的程序,和文章的第二作者的论文以及托尼Choueiri平直的生殖泌尿系肿瘤中心主任丹娜-法伯,布罗德医院的助理成员,哈佛医学院的杰罗姆和南希·科尔伯格医学教授。 “这些相关研究为晚期肾脏肿瘤及其周围环境的生物学提供了重要的新线索。增进了解,研究人员将能够识别新的潜在的药物治疗目标,总体而言,扩大患者的数量可以得到有效的治疗,”凯瑟琳说,部门的首席干细胞移植和细胞疗法丹纳-法伯,哈佛大学医学院的医学教授,学院成员广泛,和文章的第二作者Choueiri第二篇论文。 Choueiri补充说:“患者的免疫系统在控制癌症的发展和对免疫疗法的反应方面起着关键作用。”“我们不太清楚为什么有些肿瘤有反应,而有些没有。我们也不知道为什么肾癌会对免疫疗法产生抗药性。这两项研究是一个庞大的团队努力的成果,它为我们提供了一个更清晰的图像,不仅是在细胞水平上发生了什么,还包括这些细胞的RNA。” 对于免疫治疗,患者通常给予免疫检查点阻滞(ICB)(通常与VEGF酪氨酸激酶抑制剂联合使用;TKIs)。这些药物的设计目的是阻止免疫系统自我停止,从而使其像任何其他不想要的病原体一样攻击肿瘤。然而,免疫治疗在大约一半的ccRCC患者中是成功的,而且几乎所有的患者都会随着时间的推移对治疗产生耐药性。 美国癌症协会(American cancer Society)的数据显示,美国每年约有7.6万名美国人被诊断出患有肾癌,这也导致每年超过1.3万人死亡。 寻找新的目标来破坏免疫功能障碍电路 在一项研究中,研究人员对来自肿瘤和邻近非肿瘤组织的164,722个单个细胞进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。这些样本来自13名透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者,占肾癌病例的80%,处于不同的疾病阶段:早期、局部晚期和晚期/转移。 在大多数实体肿瘤中,存在一种特定类型的免疫细胞,即CD8+ T细胞是一件好事。它们的存在表明免疫系统在起作用。然而,研究人员发现,在疾病的晚期,这些CD8+ T细胞“耗尽”,不能执行它们的正常功能。 他们还在疾病的晚期发现了更多的抗炎细胞或“m2样”巨噬细胞,这是一种抑制免疫系统的白细胞。CD8+ T细胞和巨噬细胞相互竞争,被困在一个“免疫功能障碍回路”,联合作者David Braun说,他是Dana-Farber的肿瘤学家和哈佛医学院的医学讲师。在晚期疾病样本中,巨噬细胞产生支持CD8+ T细胞衰竭的分子,同时这些CD8+ T细胞产生支持肿瘤前巨噬细胞生存的分子。 Braun说,这些发现很重要,因为它们“开辟了一个全新的潜在治疗靶点”。“我们已经瞄准了肾癌的一些免疫系统途径,但我们的工作发现了许多其他支持细胞功能障碍的免疫抑制途径。随着我们的进步,我们可以观察所有这些相互作用,并发现新的机会来破坏电路,以恢复免疫系统的抗肿瘤效果,最终改善肾癌患者的结果。” 识别PD-1/PD-L1轴以外的处理 今天发表的另一项研究着眼于ccRCC免疫治疗过程中的肿瘤和免疫重编程。 目前大多数ccRCC的免疫治疗靶向PD-1/PD-L1轴,这是一种生成蛋白阻止免疫系统攻击癌细胞的途径。如果停止这些阻遏物,免疫系统就会攻击癌细胞。 但这些药物仅对一半的ccRCC患者有效,而且几乎所有患者最终都会对该药物产生耐药性。 “PD-1/PD-L1之外的免疫逃避机制可能在反应或抵抗中发挥着重要作用,”Dana-Farber的计算生物学家、该论文的联合首席作者凯文·比(Kevin Bi)说。 研究人员使用单细胞RNA测序检查了从8名患者的样本中提取的34,326个细胞,其中7人患有转移性肾癌,1人患有局部疾病。5个样本来自已经接受过治疗的患者,要么是通过ICB,要么是ICB和TKI联合治疗。接受ICB治疗的患者都给予了特异性靶向PD-1/PD-L1轴的药物。 研究人员发现,ICB重塑了癌症微环境,并在以下几个方面改变了癌症和免疫细胞的相互作用: 在对治疗有反应的患者中,细胞毒性t细胞亚群,即抗癌淋巴细胞,表达更高水平的共抑制受体和效应分子。 活检后的巨噬细胞在富含干扰素的微环境下转向促炎状态,但同时也上调免疫抑制标记物。 在用ICB治疗的癌细胞中,研究人员发现了两个亚群,它们在血管生成信号和免疫抑制程序的上调方面不同。 在用ICB治疗的晚期癌症中,癌细胞亚群和免疫逃避的表达特征与PBRM1突变有关,PBRM1是ccRCC中第二大最常见的突变基因。 这些发现表明了探索远离PD-1/PD-L1轴的免疫途径的重要性,哈佛大学生物物理学专业研究生、Dana-Farber Van Allen实验室成员、该论文的联合主要作者Xiao He说。 “我们需要关注的不仅仅是CD8+ T细胞。我们应该观察巨噬细胞,一些其他的免疫检查点,并评估哪些可能是目标,”他说。“我们仍处于试图理解不同疾病中免疫疗法耐药性机制的早期阶段。还有很大的尝试空间,这样就会有更多的人回应,而这些回应也会持续下去。” 国家癌症研究所、国防部、国家普通医学科学研究所、国家人类基因组研究所、国家科学基金会以及其他私人和慈善机构为这些研究提供了支持。 改编自Dana-Farber癌症研究所发布的新闻稿。

    发布时间: 2021-03-14

  • 研究综述:2021年2月26日
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    欢迎收看2021年2月26日的研究综述,这是布罗德研究所的科学家及其合作者发表的最新研究的快照。 COVID突变追踪 计算副研究员Albert Chen、博士后Alina Chan、载体工程主任Ben Deverman和同事们开发了COVID CG,这是一个在线工具,允许用户调查SARS-CoV-2病毒的全球遗传景观。它从GISAID数据库中收集了病毒的所有基因组序列,让用户检测正在出现的基因突变和病毒变种,监测它们在世界特定地区的流行情况以及随着时间的推移这种情况如何变化,并确定科学家应该测试哪些变种的疫苗和治疗方法。该团队正在添加更多高级功能,并提高该工具处理快速增长的数据量的能力。 实验室进化的蛋白质切割酶关注新的目标 长期以来,科学家们一直试图利用蛋白酶(切割特定蛋白质的酶)来治疗疾病,但缺乏使其适应于他们选择的目标蛋白质的技术。特拉维斯布卢姆,Min盾(HMS),核心机构成员和叫法变革性技术研究所医疗主任大卫•刘和他的同事们使用的一个系统称为速度,可以在实验室快速发展蛋白质,产生肉毒杆菌毒素(肉毒毒素)蛋白酶切断研究者的期望目标,无视他们的正常的。重新编程的蛋白酶对它们的新目标具有高度的特异性(增加了218万到1100万倍),并保留了BoNT的特殊能力,可以自我传递到细胞中。 为集中测试优化设计 在《科学转化医学》杂志上,由Broad研究员Brian Cleary、James Hay (HSPH)、核心研究所成员Aviv Regev(现就职于Genentech)和副成员Michael Mina领导的研究小组介绍了在资源有限的情况下,有效集中检测SARS-CoV-2的方法。与单个测试相比,合并测试是一种更快、更便宜的诊断方法,但需要在灵敏度、效率和物流方面进行权衡。为了找到最优的测试方案,研究人员模拟了各种情况,并结合病毒载量和流行病发展的数据,以在有限的资源下最大限度地确定感染数量。 早期代谢改变驱动鳞状细胞癌 许多癌细胞通过将新陈代谢从有氧呼吸转变为糖酵解来促进生长,这种现象被称为瓦伯格效应。在Nature Metabolism中,Jee-Eun Choi (MGH),副成员Raul Mostoslavsky,研究所成员和细胞回路项目联合主任Nir Hacohen,及其同事发现这个开关是鳞状细胞癌的关键驱动因素,鳞状细胞癌是一种侵袭性的头颈部癌症。他们还发现,这些代谢变化发生在癌症进展的早期。利用单细胞RNA测序,他们发现只有一小部分促肿瘤细胞——产生肿瘤的细胞——适应糖酵解呼吸,这就把代谢定义为肿瘤异质性的另一个关键特征。 通过追溯细胞的过去来了解血癌 骨髓增生性肿瘤(MPN)是一种慢性血癌,由JAK2基因突变引起。通过测序造血干细胞从最近确诊或然数患者,黛布拉·Egeren (HMS),哈维尔Escabi (HMS),马克西米利安阮(HMS),准会员Ann Mullally身为Cortes-Ciriano (EMBL-EBI),准会员Sahand Hormoz,和他的同事们破译JAK2-V617F外观之间的时间间隔,在或然数最常见的突变,明显的癌症的发展。令人惊讶的是,他们发现,在成年后出现MPN的患者中,这种突变发生在诊断之前几十年(有时发生在儿童时期)。 追踪东亚的词汇和基因 古代和现代DNA数据的缺乏阻碍了深入研究东亚人口历史的努力。在自然界中,一个国际研究小组由Chuanchao王(厦门大学和前广泛/ HMS博士后),约翰内斯·克劳斯(马克斯·普朗克人类历史的科学研究所),罗恩Pinhasi(维也纳大学)和大卫•里奇准会员描述他们的语言数据和基因型的分析从166年383年古代和现代的人。他们发现了该地区在过去5000年里四次扩张的证据:来自蒙古和阿穆尔河流域、黄河流域、长江流域和欧亚草原中部。 大脑的火焰 大脑对创伤事件(如中风)的免疫反应很难研究。包括Michael Askenase(耶鲁大学)、Brittany Goods、癌症项目和麻省理工学院的合作成员Christopher Love、Klarman细胞观测站的研究所成员Alex Shalek和Lauren Sansing(耶鲁大学)在内的一个团队收集了中风恢复期患者的脑出血进行细胞分析。使用低输入测序技术来分析稀疏的细胞,他们观察了驱动初始炎症及其消退的通路和基因,包括细胞代谢的意想不到的作用。据《科学免疫学》报道,这项研究表明,巨噬细胞具有激活的糖酵解基因,支持成功的中风反应。 一种潜在的肾脏疾病候选药物的缩放合成 Broad药物再生中心的BRD4780被研究所成员Anna Greka的实验室鉴定为一种小分子化合物,能够清除MUC1蛋白的突变、错误折叠版本,在细胞系和小鼠模型研究中均与MUC1肾病(MKD)相关。BRD4780在其他蛋白质异常折叠积累的毒性蛋白疾病中也能发挥类似的作用。治疗学发展中心(CDoT)的研究科学家兼组长布莱恩·张伯伦(Brian Chamberlain)、研究所科学家兼CDoT的药物化学主任弗洛伦斯·瓦格纳(Florence Wagner)和他的同事们已经开发出一种在多克尺度上合成BRD4780单个对映体的方法。他们的研究成果发表在《有机化学杂志》上,将有助于进一步研究BRD4780及其相关化合物的药理作用,以确定MKD的治疗方法。

    发布时间: 2021-03-05

  • 大量单细胞研究表明COVID-19危险因素的生物学根源
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    目前的事件很少能像大流行期间那样对科学家的工作产生如此深刻的影响。2020年2月,人类细胞图谱国际倡议(international initiative of the Human Cell Atlas)的一个科学家团队,包括麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的科学家,筛选了一个关于健康人类细胞的数据集,寻找SARS-CoV-2病毒可能感染的细胞。最初的研究(发表在《自然医学》和《细胞》杂志上)发现了鼻子、肺和气道中的细胞,令人惊讶的是,还发现了其他组织中的细胞,包括肠道、肝脏、眼睛、肾脏、大脑和心脏。 “我们在大脑或嗅觉上皮细胞等部位看到了这些细胞,它们使嗅觉成为可能,”Broad core研究所成员Aviv Regev说,他也是人类细胞图谱的联合主席。困惑的科学家们联系了同事,看看他们是否遇到过COVID-19患者在这些意想不到的组织中出现症状,但很快就在头条新闻中找到了线索。“果然,几天后我们在报纸上读到,病人报告说自己失去了嗅觉能力,这现在被认为是冠状病毒感染的一种常见症状,”雷格夫回忆说,他目前在Genentech负责研究和早期开发。 该团队的研究是一项单细胞研究的荟萃分析,证实了多种类型的细胞表达了病毒用于感染的分子。这些细胞存在于不同的组织和器官中,可能有助于解释该疾病的各种症状,包括心脏、肾脏和神经系统问题。科学家还发现,这种病毒附着的分子在高危人群(老年人、男性和吸烟者)的细胞中更为丰富。这项研究为为什么有些人更容易患上严重疾病提供了可能的分子解释,并为病毒研究和潜在的治疗方法提供了丰富的资源。 发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的这项新研究产生了强大的基线数据,帮助研究人员解读正在进行的对COVID-19患者细胞和新疗法的研究。这些数据也可以在单细胞门户和Terra平台上公开获得。 一种新兴病原体的早期观点 早在2020年,科学家们就发现,SARS-CoV-2通过结合宿主细胞表面的一种蛋白质ACE2进入细胞,并利用细胞的一种酶(如TMPRSS2等蛋白酶)来帮助它入侵细胞。 有了这些早期的见解,来自“人类细胞图谱”(一项正在进行的构建健康肺部细胞全面图谱的工作)中整个肺部生物学网络的科学家们开始集思广益,讨论他们如何能为应对大流行做出贡献。Helmholtz Zentrum计算生物学研究所(München)主任Fabian Theis表示:“我们推测,我们可以通过检查我们已经收集的关于个体、健康细胞和它们表达的基因的大量数据来了解新冠病毒生物学。” 在某种程度上,设计这个图谱是为了让科学家们了解人体内哪些细胞制造特定的蛋白质。“突然之间,我们就是那些想要提出这个问题的科学家,”维康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)细胞遗传学负责人萨拉·泰奇曼(Sarah Teichmann)说。她是《人类细胞图谱》(Human Cell Atlas)的联合创始人之一,帮助领导了这项新研究。 他们扫描了来自身体25个组织的细胞数据,以寻找易受病毒感染的细胞类型——那些既表达ACE2又表达TMPRSS2或另一种附属蛋白酶CTSL的细胞。他们发现了预期的细胞类型,如肺中的分泌细胞,但也突出了不太明显的细胞,包括眼睛中的角膜上皮细胞和大脑中的少树突细胞。“如果没有单细胞分析,我们就无法看到这些罕见的细胞类型,”格罗宁根大学医学中心教授martinnawijn说,他是HCA肺生物学网络的协调员之一,帮助领导了这项研究。这些细胞和组织类型似乎反映了新闻和临床报道中描述的病毒不断增长的症状列表,包括嗅觉丧失、心肌炎和神经功能障碍。 风险因素的根 为了探究为什么这种疾病会在某些人身上更容易传播或更严重,研究小组知道他们需要更多的数据来得出统计上合理的结论。他们向来自全球几十个HCA肺生物学网络实验室的同事求助。这些合作者共同生成了数百万个细胞的数据,并开始收集和标准化数据集,以便在大流行爆发时进行大规模分析。 “每个人都放弃了他们正在做的事情,贡献了他们的计算和生物学专业知识,以迅速得到这些数据,让我们可以使用它,”这项新研究的共同第一作者、哈佛大学研究生克里斯托弗·穆乌斯(Christoph Muus)说。“我们非常感谢我们的同事,他们把自己的研究重点放在一边,以前所未有的时间线贡献、处理和分析这些数据。” 科学家们迫切地对每个数据集进行注解,为不同研究的细胞类型分配标准标签,并建立一个新的、大规模的单细胞资源。Helmholtz Zentrum München计算生物学研究所的博士后研究员Malte Luecken说:“我们选择让每个有贡献的实验室使用他们自己的处理管道,而不是收集原始数据,然后进行整理和处理,这极大地加快了研究的速度。”Malte Luecken是这项研究的负责人之一。 对来自鼻子、气道和肺组织的100多万个单个细胞的综合研究表明,某些细胞类型的ACE2、TMPRSS2和CTSL的表达随着年龄的增长而增加,并且在男性和吸烟者中更高。 新冠病毒生物学的线索 研究小组还发现,在鼻子、肠道和肺部表达ACE2和一种辅助蛋白酶的细胞,在涉及病毒进入、关键免疫功能和炎症信号通路的其他基因中表现出活性。这一发现有助于解释COVID-19重症病例中出现的无法控制的免疫反应。 该团队检查了SARS-CoV-2研究中使用的小鼠模型中的病毒进入因子的表达,发现了随着年龄和接触香烟烟雾而增加表达的模式,类似于在人类细胞中看到的模式。这一发现支持将这些小鼠模型用于SARS-CoV-2研究。 这项研究证明了HCA雄心勃勃的努力,以调查健康的人类细胞,可以产生关于传播,发病机制,和疾病的潜在机制的见解,为这一新兴病原体的研究提供了有价值的背景。 在大流行期间,这项工作的结果对研究COVID - 19患者的血液样本和死于该疾病的尸体解剖组织非常有用。研究人员正在继续探索如何对健康和病变细胞进行类似分析,从而在其他生物学背景下产生深刻见解。 Muus说:“我们已经表明,尽管我们在不同国家或大洲的不同实验室,但通过共享数据和查看数据集,我们可以共同努力,为这种疾病的新谜题增添一块。”

    发布时间: 2021-03-14

  • 新的单细胞技术指出了癌症免疫治疗耐药的机制
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    被称为免疫检查点抑制剂(ICIs)的癌症药物刺激免疫系统杀死癌细胞,但许多患者对这些抑制剂产生了耐药性。来自麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、哥伦比亚大学医学中心和其他机构的研究人员已经发现了黑色素瘤耐药性背后的分子机制。 该研究小组利用他们开发的一种名为perturb - cite -seq的技术得出了这一发现,该技术允许研究人员系统地干扰许多单个基因,并对单个细胞中的RNA和蛋白质进行图谱分析。将遗传扰动技术(Perturb-seq)与RNA和蛋白质分析方法(CITE-seq)相结合,科学家可以通过了解特定基因的活性如何影响整个细胞中其他基因和蛋白质的表达来探测基因的功能。 在自然遗传学的一项研究中,广泛的核心研究所领导的研究小组成员特拉维夫Regev(休假,现在在Genentech)和哥伦比亚大学教授本杰明·伊扎尔描述Perturb-CITE-seq并展示如何使用它来识别蛋白CD58作为ICI反应人类黑色素瘤细胞的重要中介。这一发现提示了药物的可能靶点,有一天可能使那些对目前的ICI疗法有抗药性的患者受益。 肿瘤+ T细胞 在这项研究中,研究人员将来自同一病人的黑色素瘤细胞和攻击肿瘤的T细胞放在同一培养皿中培养。然后,他们使用Perturb-CITE-seq在黑素瘤细胞中引入750个不同基因的改变。通过分析两种黑色素瘤细胞中的RNA水平和20种关键蛋白的表达,研究小组观察了每种基因扰动是如何影响癌细胞和T细胞之间的关系的。科学家们收集了21.8万个细胞的数据,并开发了一个计算模型来在单细胞水平上分析数据。 布罗德研究所的研究生、该研究的共同第一作者Chris Frangieh说:“这个模型的特别有用之处是它能够在实验室环境中用自己的T细胞‘治疗’病人的肿瘤——就像研究者在细胞系中筛选药物一样。” 除了确认参与ICI反应的已知基因,研究人员发现,产生no或降低CD58蛋白水平的黑色素瘤细胞能够抵抗T细胞的攻击。在使用动物模型的研究中还没有发现这种蛋白质,可能是因为在小鼠中不存在与之对应的CD58。“这确实突出了在人体模型上进行这些筛选的重要性,”哥伦比亚大学博士后约翰内斯·梅尔姆斯(Johannes Melms)说。 在后续的实验中,研究人员删除了黑色素瘤细胞系中的CD58,并证实这增加了细胞对抗t细胞介导的杀伤的存活率。研究结果表明,CD58在黑色素瘤逃避免疫系统的过程中发挥了重要作用,并可能为开发增强免疫系统杀死黑色素瘤细胞能力的新疗法提供信息。 作者希望研究人员将使用扰动引用序列来更好地了解其他疾病。“添加一种蛋白质读出扩展了我们可以用我们的屏幕提出的生物问题的类型,”Broad的研究员和共同第一作者Pratiksha Thakore说。 “我们很高兴看到其他研究人员和临床医生将通过这项技术发现什么,”共同第一作者和广泛的研究员Katie Geiger-Schuller补充说。

    发布时间: 2021-03-14

  • 新的地图将数千个遗传变异与疾病基因联系起来
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    全基因组关联研究(GWAS)已经确定了数千种与多种疾病相关的遗传变异。但是这些研究往往不能确定基因变异会带来什么特定的特征或疾病。 曾在麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT)做博士后研究员、现为斯坦福大学(Stanford University)助理教授的杰西·恩格里茨(Jesse enggreitz)说:“挑战在于,这些变体中的许多都难以解释。”当基因变异出现在基因组中不为蛋白质编码的区域时,比如被称为增强子的区域,它们就更难解释。这些非编码元件调节基因的活性,而这些基因往往位于离增强子很远的地方,而且它们在不同类型的细胞中作用不同。 为了解决这个问题,在Broad工作的时候,enggreitz和Broad的合作者一起开发了一个模型,预测在特定细胞类型中增强子调节的基因。现在,由enggreitz和Broad创始董事Eric Lander(正在休假)领导的一项合作研究已经在131种细胞类型和组织中利用该模型创建了增强子与其目标基因的连接图。利用这些地图,该团队将GWAS研究中的5000多个信号与包括癌症和心脏病在内的72种性状和疾病的近2250个基因联系起来。 “我们现在有能力全面观察许多类型的细胞,并且第一次对这些非编码增强子和变异体的作用做出合理准确的预测,”enggreitz说。 研究小组还表明,他们的模型,称为接触活性(ABC)模型,准确地预测了哪些增强子包含炎症性肠病(IBD)的风险变体。该研究揭示了IBD可能的生物学机制,并为进一步研究其他疾病的调控因素奠定了基础。 提高模型 研究人员的ABC模型根据两个相对简单的因素预测哪个增强子调节哪个基因:增强子与其目标基因启动子接触的频率,以及增强子的活性水平。在他们的研究中,该团队将他们的模型应用于131个代表不同细胞类型、组织和细胞系的样本,创建了100多个地图,预测每个样本中的增强子及其潜在基因靶标。 科学家们很快意识到,这些地图可以帮助他们识别与某些性状或疾病有关的基因变异。他们发现,之前在GWASs中发现的IBD变体经常与预测的增强子重叠。此外,IBD风险变异发生在与IBD相关的细胞类型,如肠道免疫细胞。 接下来,该团队将他们的模型应用于72种疾病和性状,并将5036个GWAS信号与2249个基因联系起来。在这些基因中,577似乎在多种性状或疾病中发挥作用,通过在不同类型的细胞中作用的增强子变异。研究结果表明,ABC模型可以帮助研究人员识别增强子内可能与疾病相关的变异,并选择研究疾病机制时关注的细胞类型。 “我们的模型对我们缩小选择范围非常有用,”约瑟夫·纳赛尔(Joseph Nasser)说。他曾是布罗德大学的科学家,现在是加州理工学院(California Institute of Technology)的研究生,也是该研究的第5位合著者之一。“如果我们感兴趣的一种变体与一种预计可以调节基因的增强子重叠,但这种增强子只在少数细胞类型中存在,这对试图弄清楚这种变体如何介导疾病风险有很大帮助。” 对炎症性肠病 为了验证他们的模型,研究人员观察了一种特定的增强剂,模型预测这种增强剂与一种名为PPIF的基因有关。该基因为亲环蛋白D编码,这是一种参与细胞产生能量线粒体活动的蛋白质。研究小组在他们预测的增强子中发现了一种与IBD相关的变异,这表明增强子在IBD中可能很重要。通过在实验室中调节一种免疫细胞中的这种增强剂,研究小组发现这种增强剂调节了细胞的线粒体功能。研究结果有效地将研究小组的一项预测与细胞内的实际活动联系起来。 这项研究在研究炎症性肠病方面向前迈进了一步,在美国,炎症性肠病影响着大约300万成年人。更广泛地说,它还帮助研究人员锁定对特定疾病或特征可能很重要的庞大人类基因组的部分。“这将真正加速理解不同功能的过程,因为我们现在可以锁定我们应该研究的确切细胞类型和基因组合,”恩格尔茨说。“这项研究汇集了来自世界各地具有不同专长的人。这是一次与许多人的惊人合作。” 其他四位共同第一作者是布罗德大学的Drew Bergman,现在Bristol Myers Squibb的Charles Fulco,柏林自由大学的Philine Guckelberger和斯坦福大学的Benjamin Doughty。 科学家们利用从一个人身上收集的数据生成了100多张增强基因地图。他们希望继续完善他们的模型,更多的这样的地图将从不同的人和数百种细胞类型生成,纳赛尔说。“这项研究更多的是打开这个问题的书,而不是关上它。” 部分支持这项研究提供了广泛的研究所,美国国立卫生研究院,哈佛大学的社会学者,戈登和贝蒂·摩尔和基础研究专项斯坦福大学的西尔·帕卡德儿童医院,斯坦利Zhengxu,应他的基础,精神病学研究中心。

    发布时间: 2021-04-17

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