《人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报》

  • 编译服务:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译类型:快报,简报类产品
  • 发布时间:2020-09-15
人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报是由中国科学院文献情报中心咨询服务部承担编辑的关于人类遗传资源、动物遗传资源、植物遗传资源等相关领域科技信息综合报道及专题分析简报(季度报)。编译、整理:闫亚飞、宋秀芳。
  • 研究综述:2020年6月5日
    yanyf@mail.las.ac.cn
    欢迎收看2020年6月5日的《研究综述》,这是一篇由Broad研究所的科学家及其合作者发表的最新研究的回顾。 挽救小鼠遗传性耳聋 一些遗传性听力损失疾病是由于TMC1基因的隐性突变,导致毛细胞迅速退化和完全聋。在《科学转化医学》杂志上,核心研究所成员David Liu和Jeffrey Holt(波士顿儿童医院)领导的团队描述了他们如何使用碱基编辑来恢复tmc1相关聋鼠的部分听力——这是第一个在体内进行基因组编辑来修复隐性感觉缺失障碍的例子。经过治疗的小鼠的听力部分恢复,并对响亮的声音做出反应。请阅读哈佛大学和波士顿儿童医院的新闻稿,以及基因工程和生物技术新闻。 聚光灯下的精子 减数分裂通过亲本染色体间的DNA杂交产生基因组高度可变的精子,有时会发生错误,导致非整倍体(染色体过多或过少)。为了更好地理解交叉体和非整倍体,斯坦利精神研究中心的Avery Davis Bell、研究所成员Steven McCarroll和他的同事开发了一种新的测序技术,精子序列分析,并用它来研究31000多个精子细胞的减数分裂。他们注意到跨精子基因组和捐赠者的交叉事件位置、间隔和数量的模式,表明了一种共享的潜在调节机制,并确定了许多非整倍体和其他遗传异常。从哈佛医学院的故事中了解更多。 创伤后应激障碍的基因识别 了解哪些人可能易受创伤后应激障碍(PTSD)的影响,哪些人可能有抗创伤后应激障碍(PTSD)的能力,对于有效干预和治疗的发展至关重要。Nikolaos Daskalakis和Karestan Koenen都是斯坦利精神病学研究中心的助理成员,Chris Chatzinakos和他的合作者使用了一种称为转录归因的方法来揭示PTSD基因风险对组织特异性基因表达的影响。研究人员研究了来自70个特定家族的29539例创伤后应激障碍病例和166145例对照组,并确定了18个与特定组织基因对相关的显著关联。他们分别在欧洲和欧洲军事人群中发现了两种PTSD易感基因ZNF140和SNRNP35。在《细胞报告》中,作者认为SNRNP35,一种RNA剪接调节基因,是最有希望进行进一步功能研究的基因,研究其在PTSD的易损性和复原性方面的作用。 快递 癌症的免疫疗法并不是对所有病人都有效。麻省理工学院(MIT)的科林·巴斯(Colin Buss)和癌症项目的研究所成员桑吉塔·巴蒂亚(Sangeeta Bhatia)设计了一种模块化纳米颗粒系统,可能会有所帮助。他们的肽基纳米复合物携带寡核苷酸,在小鼠体内刺激免疫系统并增加检查点抑制剂的有效性。双重治疗阻止了肿瘤的生长,在某些情况下,还阻止了身体其他部位肿瘤的生长。将免疫刺激剂与检查点抑制剂结合在纳米颗粒中包装,其剂量可能比未封装的免疫刺激剂所需的剂量低得多。更多信息请阅读美国国家科学院院报和麻省理工学院新闻。 机会的主人 结核分枝杆菌(Mtb)感染可能表现为不同的方式,可能来自不同的环境和免疫压力。刘青云、魏建豪、李峰、高钱(复旦大学)领导的团队;李亚伟、吕雪梅(中国科学院);哈佛大学公共卫生学院传染病和微生物学项目的准成员Sarah Fortune对18名新诊断和初治患者的近800株结核杆菌进行了测序。在《科学进展》上发表的报告中,这组科学家描述了结核病发病时结核分枝杆菌种群的遗传多样性,并重建了结核分枝杆菌在宿主内的进化。这项研究表明,新的耐药突变的风险以寄主依赖的方式变化。 绘制人类心脏图 单细胞测序促进了我们对各种器官系统的理解,但在心脏研究中,一些基本问题仍然存在,比如人类心脏中细胞类型的数量。内森塔克在共济会医学研究所(现在),研究所成员帕特里克•Ellinor和他的同事们从Broad-Bayer精密心脏病学实验室使用single-nucleus RNA序列来生成最全面的高分辨率细胞健康的人类心脏的映射到日期,确定新的细胞类型,基因表达的模式在不同的部分器官,和细胞类型与常见的心血管疾病。这项研究发表在《循环》杂志上,它将帮助科学家破译心脏细胞在疾病中的行为,并最终识别出针对特定疾病的心脏细胞的新的治疗靶点。

    发布时间: 2020-06-08

  • 如果软件正在吞噬世界,那么生物学将重建它:Zymergen首席执行官乔希·霍夫曼谈未来的生物经济
    yanyf@mail.las.ac.cn
    在2019年出版的《民主经济的形成》(The Making of a Democratic Economy)一书中,马乔里·凯利(Marjorie Kelly)和特德·霍华德(Ted Howard)提出了一个具有挑衅性的问题:为什么不利用美国联邦储备系统买下美国所有的石油公司,然后关闭它们?其目标是:大幅减缓气候变化,启动可持续能源方面的政策和投资。 这听起来像是一个庞大支票的荒谬想法(美国前十大石油公司市值约5000亿美元)。然而,美国政府已经承诺在冠状病毒危机上投入超过6万亿美元,这个数字可能会更高。如果我们花同样的钱来预防气候危机呢? 我和Zymergen的CEO和联合创始人Josh Hoffman坐下来,问了他这个问题和其他问题,以了解他对新兴生物经济的看法。如果你以前没听说过Zymergen,它为财富500强公司生产微生物。利用生物学、机器学习和自动化的结合,它的产品范围从材料(见我之前的文章关于新型材料玻璃用于电子工业)到农业解决方案,再到个人护理产品。 我们能谈谈石油工业吗?你怎么看待这个大胆的想法,买下加州的整个行业,付给他们钱让他们把石油留在地下? 从历史的角度来看是很重要的。由于裂解和使用碳氢化合物的聪明才智,人类福利得到了令人难以置信的提高。现代材料、现代医药——所有这些都是石化工业的产物。我认为认识到这一点很重要。 同样重要的是要认识到,人类福利的这些进步也带来了一系列我们现在需要解决的问题。例如,农业生产率的提高意味着我们可以养活全世界,但也意味着现在许多人都患上了病态肥胖,患糖尿病的人数也达到了前所未有的水平。现在必须刻不容缓地解决这些问题。 我们的星球着火了。气候变化是最大的生存威胁。在这样的时刻,随着COVID-19的出现,我们很容易忘记所有这些问题。 我喜欢那种把油留在地下的诗意——这是个很值得思考的好主意。但这是完全不切实际的。我们今天需要和使用的很多东西都来自石油和天然气,我认为我们需要找到一个过渡。在Zymergen,我们看待转型的方式是给人们提供更好的产品。 这是第一代生物燃料公司给我们的一个真实教训:市场不会为了环保而给你报酬。但他们会为更好的东西付钱。所以我们的方法是,“我们如何制造更好的东西,并破坏石油经济?” 透明蛋白zymergen的新型生物电子材料似乎就是一个很好的例子。你能告诉我为什么它比传统的好吗? 首先,让我们把石油化学和生物学进行比较。如果你裂解一个碳氢化合物,你会得到大约15个中间产物,也许几百个碱基单体,和有限数量的聚合物。 生物学给你更多的数量级,这些化学物质看起来不同。在制造业,石油化学就像黑白默片,而生物学就像多频道、直播、互动娱乐。这不仅在数量上,而且在产品质量上都是一个完全的进步。生物学可以让你解决传统化学无法解决的问题。它是世界上最强大的制造平台。 现在,让我们来看看Hyaline。它是一种无色的薄膜,用于制造智能手机、笔记本电脑、手表和电视等电子产品。这是一个价值100亿到120亿美元的市场的基础产品创新,而这个市场已经50年没有出现过这种创新了。这是一种更好的产品,它允许更密集的印刷柔性电路,更好的触摸屏,以及更具有优良性能的弹性产品,在这个星球上最苛刻的市场之一。从生物学开始,我们能够做以前无法想象的事情。 那么透明是你设计的全新分子? 透明膜是一种基于专有单体的薄膜。但是,如果我出现在一个手机制造商面前,告诉他们我有一个神奇的生物,他们会说他们不在乎。即使我说我有一个很棒的单体或聚合物,他们也不会在意。但如果我有一个解决问题的胶片,那么我就会见到客户在哪里。我们必须解决他们的问题。对任何人来说,要想从产品上赚钱,你就必须卖给他们能解决问题的产品。没人关心分子本身,也没人关心它是否由生物学构成。他们关心它所解决的问题。这就是生物学将如何破坏石油。 如果你在加文·纽森(Gavin Newsom)的工作小组中寻找让加州在未来50年走上正确道路的中长期政策,你会向他提出哪些政策建议? 首先,我会继续投资加州大学系统。湾区有真正世界级的顶尖大学,你不能低估它的价值。我认为重要的是,这个州不能失去它因拥有这些顶尖大学而产生的独特性。另一种可能是国家强制购买生物制品,比如美国农业部的生物参照计划。生物参照计划的目标是建立市场激励机制,鼓励制造商在其供应链中使用可持续的产品,并通过减少市场不确定性来刺激创新。假设教育部需要购买地毯。如果有一种生物地毯的性能和传统地毯一样好,甚至更好,而且价格也差不多,那么生物参照计划就会要求购买这种生物地毯。这将是一个简单有效的方法来帮助建立生物制造产业。我很想看到加州的生物转诊政策,这听起来是个好主意。第三是住房成本。这个地区的生活成本很高,而且很难吸引人们来这里工作。我尤其担心年轻人能够来这里工作。 你如何看待Marc Andreessen的文章“是时候构建了”,以及VC社区在生物经济中的具体角色? 我认为在马克写的东西和现实之间存在着一种张力。风投们寻找五年的流动资金路径。五年投资,五年回报,一年延期,所以最多11年。对于马克所说的一些市场来说,这个时间表是艰难的。我认为这是一种令人钦佩的精神,但我不知道你用它做了什么。 如果你想要建造一些东西,你需要了解一些关于实体经济的知识。你需要确保你有足够的时间来进行投资,而不是按照以前的模式进行投资,比如寻找理发业的优步或者人力资源的SAS。外面有一堵资本墙,我们需要资金投放的地方。但我们需要摆脱“我需要在五年内找到一条退出之路”的递归问题。 以Salesforce为例。马克•贝尼奥夫(Marc Benioff)创立了本世纪最成功的企业软件公司。你知道风险投资人是谁吗?没人,因为马克找不到人来开支票。这是一个不太可能的想法,有着完全不同的模式。我相信生物经济也是如此:大型颠覆性平台往往不属于主流风投公司的业务范围。做别人做过的事我们都觉得很舒服,但做自己的事却很孤独。

    发布时间: 2020-06-16

  • 人类遗传学发展增进对疾病的认识
    yanyf@mail.las.ac.cn
    人类遗传学的主要目标是确定影响生物医学特征的DNA序列变异,特别是那些与人类疾病的发作和发展有关的变异。 在过去的25年中,随着技术,基础基因组资源和分析工具的进步以及对大量基因型和表型数据的访问,实现这一目标的进展已发生了转变。遗传发现大大提高了我们对引起许多罕见和常见疾病的机制的理解,并推动了新的预防和治疗策略的发展。医学创新将越来越集中于提供针对个体遗传易感性模式的护理。 2020年1月8日,英国牛津大学Mark I. McCarthy团队在Nature 在线发表题为“A brief history of human disease genetics”的综述文章,该综述总结了人类疾病遗传学历史上的里程碑,并提供了一个机会来反思人类遗传学领域的经验教训。同时,该综述回顾了该领域面临的一些挑战和机遇,以及在未来十年内将推动人类遗传学应用的原理,以增进人们对健康和疾病的了解并最大程度地提高临床效益。 对于几乎所有人类疾病,个体易感性在一定程度上受遗传变异的影响。因此,表征序列变异与疾病易感性之间的关系提供了一种强大的工具,可用于识别疾病发病机理的基本过程并突出预防和治疗的新策略。 在过去的25年中,技术和分析方法的进步,通常是建立在大型测序项目的基础上,可以鉴定出许多罕见疾病的致病基因和变异体,并能够系统剖析常见多因素性状的遗传基础。应用这些知识来推动临床护理创新的势头越来越大,最明显的是通过精准医学的发展。基因组医学以前只限于一些特定的临床适应症,现在有望成为主流。 该综述总结了人类疾病遗传学历史上的里程碑,并提供了一个机会来反思人类遗传学领域的经验教训。该综述首先着眼于针对具有重大影响的稀有变体的遗传发现工作与那些寻求影响易患常见疾病的等位基因的长期划分。 该综述将描述这种划分方式,以及在孟德尔和人类遗传学的生物统计学观点之间百年历史的争论中所产生的回响,该划分方式如何掩盖了在人群中观察到的疾病风险等位基因的连续频谱(在频率和效应大小范围内),并概述大型生物库中的全基因组分析如何通过对基因型与表型关系的全面了解,来改变遗传研究。 该综述描述了遗传变异的功能后果如何将过去十年来遗传发现的洪流转变为机制的见解,以及这种知识日益成为临床护理进步的基础。最后,该综述回顾了该领域面临的一些挑战和机遇,以及在未来十年内将推动人类遗传学应用的原理,以增进人们对健康和疾病的了解并最大程度地提高临床效益。

    发布时间: 2020-07-06

  • 研究眼睛部分丢失的重要基因可能成为癌症的靶点
    yanyf@mail.las.ac.cn
    在细胞内执行关键但普通任务的基因——例如产生能量或消除废物——传统上并不被认为是癌症治疗的主要目标。麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的凯特琳•尼科尔斯(Caitlin Nichols)、布伦顿•保拉拉(Brenton Paolella)以及副研究员拉明•贝鲁金(Rameen Beroukhim)领导的一项新研究表明,他们应该这样做。 这项研究发表在《自然通讯,在一定程度上依赖于数据从癌症细胞系的百科全书,癌症项目的依赖关系图,癌症基因组图谱(或者,TCGA),和外显子组聚合财团(现在gnomAD)数据库,其中,识别出了1200多个“基本基因”可以作为未来的治疗目标。癌症基因的功能失调会导致细胞生长失控,与癌症基因不同,必需基因是正常基因,负责细胞生命的基本活动。因为癌细胞通常只有这些基因的一个拷贝,而正常细胞有两个,针对单个拷贝的药物可能对癌细胞是致命的,同时让正常细胞完全发挥功能。 在上面的视频演示中,Nichols描述了一项研究,该研究发现了可以利用这种脆弱性的基因。她表示,一种仅针对这一弱点的药物,每年就能使美国1.8万多名癌症患者受益。 改编自Dana-Farber癌症研究所发表的一篇新闻报道。

    发布时间: 2020-06-01

  • DNA交叉是如何同时驱动健康和异常精子形成的
    yanyf@mail.las.ac.cn
    电影人物阿甘正传的名言是:“生活就像一盒巧克力;你永远不知道你会得到什么。” 同样的原理也适用于人类遗传学。当人体通过一种叫做减数分裂的特殊细胞分裂方式形成精子或卵细胞时,我们的DNA就会以无限的、不可预测的组合进行混合和匹配。 之后,只要两种不同的精子和卵细胞相遇,它们就会生出不同于父母的孩子。 如果没有交叉,减数分裂就会出现严重的错误:即在一对排列紧密的染色体之间交换DNA片段,一对染色体分别从父母那里遗传。 错误的交叉形成会导致细胞的染色体过多或过少,这被称为非整倍体。由于非整倍体会导致不孕、流产和唐氏综合症等疾病,因此了解交叉体是如何控制的是理解人类生殖和改善生殖健康的关键。 哈佛医学院布拉瓦尼克研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的遗传学家在《自然》杂志上发表的一项研究为这一基本过程提供了新的见解。 研究人员使用一种新的全基因组测序工具,同时分析了3万多个人类精子细胞中所有染色体的交叉和非整倍性。利用这种方法,他们在迄今为止最全面的估计中,测量了人与人之间非整倍体率的5倍范围,并提出一个单一的生物过程有助于调节交叉物种的数量、位置和间距。 这些发现有助于回答一个长期存在的问题,即为什么和如何在不同的精子细胞和不同的人之间发生交叉。 这项工作是在Steven McCarroll的实验室进行的,他是HMS生物医学和遗传学的Dorothy and Milton Flier教授,也是Broad的Stanley精神病学研究中心的成员。 麦卡罗尔说:“每个精子的基因组都详细讲述了人类遗传的故事:哪些进展顺利,哪些出现了问题,哪些与其他精子不同。”“总的来说,成千上万个这样的故事教会了我们很多关于减数分裂过程及其脆弱性的知识。” 精子的因素 尽管不孕可能由任何一方导致,但治疗往往侧重于卵子方面。这在一定程度上是因为卵子的非整倍性比精子要高得多,而且除了精子的数量和活动力之外,很难对精子进行测量。 不过,该研究的第一作者艾弗里·戴维斯·贝尔(Avery Davis Bell)说,精子遗传学对不孕和流产的影响一直相对缺乏研究。艾弗里曾是麦卡罗尔实验室的博士生,现在是乔治亚理工学院的博士后研究员。“我们想要得到一个关于人类不育和生殖健康的‘男性因素’的基线,即精子发生非整倍体的频率。” 贝尔和他的同事们需要研究成千上万个精子基因组,以得出可靠的统计数据,但目前还没有任何技术可以轻易做到这一点。因此,她采用了麦卡罗尔和Broad副成员埃文·马科斯科(Evan Macosko)开发的一项名为Drop-Seq的技术,这项技术利用微小液滴分析大量单个细胞的DNA,并进一步将其用于研究精子细胞。研究小组将这种新方法命名为精子测序。 研究人员从20名捐献者那里获取了样本,分析了总共31228个精子细胞。精子序列分析(sperm -seq)允许研究小组检测每个精子细胞的每一个交叉——总共超过81.3万个。 他们发现,每个人的非整倍精子数量在1%到5%之间,平均为2.5%。这一估计与以前使用显微镜观察染色体亚组的研究一致。 扩大人们对不同精子非整倍体率的了解,可以进一步帮助精子库和生育诊所,因为他们试图最大限度地提高精子活力,提高潜在父母的生育能力,贝尔说。 分析显示,除了简单的非整倍体之外,单个精子还存在许多其他类型的遗传异常。 研究人员进一步发现,在不同的精子细胞和不同的人之间,交叉细胞的数量、位置和间隔都是不同的。研究小组发现,在有大量交叉染色体的细胞中,交叉染色体往往靠得更近,并且在染色体的中部比在染色体末端的比例更高。 贝尔说:“在人类和细胞中看到相同的模式真的很有趣,因为这暗示了一种潜在的调节。” 研究小组怀疑,这些变异是由染色体在减数分裂中压缩的程度所驱动的。此前的研究表明,压实率与交叉率有关。 精子序列分析还发现,染色体间和个体间在减数分裂的不同阶段,非整倍体发生的频率也不同。 麦卡罗尔实验室免费提供精子序列分析协议,以推进遗传学研究。 这项研究由美国国立卫生研究院、Broad Institute NextGen项目和NIH Ruth L. Kirschstein培训基金提供支持。

    发布时间: 2020-06-11

  • 碱基编辑恢复了小鼠的部分听力
    yanyf@mail.las.ac.cn
    来自波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的研究人员利用一种名为“碱基编辑”(base editing)的基因组编辑技术,在一种已知的隐性基因突变小鼠身上恢复了听力。 通过这项技术,研究人员修复了Tmc1基因中的一个单一错误,该错误已知会导致遗传性耳聋。这种一次性修复包括将一个错误的DNA碱基与正确的DNA碱基交换。虽然类似的方法以前也曾用于其他形式的听力损失,但这是首次将碱基编辑用于遗传性感觉障碍。 该方法的细节发表在《科学转化医学》的一篇新论文上。 “这项研究是非常重要的在波士顿儿童医院儿科的社区和其他地方,因为每年大约有4000婴儿出生遗传听力损失,”杰弗里·霍尔特说,耳鼻咽喉科主任F.M. Kirby神经生物学研究中心在波士顿儿童,研究与大卫刘和文章的第二作者,核心成员学院广泛和广阔的叫法变革性技术研究所主任医疗保健。“而且,我们认为这是听力恢复领域之外的一大步,对于更广泛的关注基因疾病治疗领域来说也是如此。” 基本编辑器充当拼写检查 霍尔特实验室和同事在2015年的早期研究表明,将Tmc1的完整DNA序列替换到耳朵的感觉细胞中,可以恢复失聪小鼠的听力。 他说:“在这种情况下,我们使用了一种单一的腺相关工程病毒(AAV)来将Tmc1基因的功能拷贝传递到耳朵。” 这项研究更进一步。该研究小组修复了Tmc1基因中的一个单一突变,并将其转换回正确的序列,而不是替换某个基因。“它就像你的拼写检查器,”他说。如果你打错了字母,拼写检查程序会帮你修复。当研究小组修复了耳朵感觉细胞的缺陷后,编辑过的细胞恢复了100%的功能。 但是基本编辑器对于一个AAV来说太大了。新设计的用于基因修复的基本编辑器需要更多的空间。它不能装进一个AAV。相反,他们将碱基编辑器序列拆分为两个AAVs。 “一旦细胞感染这些两部分,它能够重新组装成一个完整的序列,然后我们需要执行基本的编辑任务,”霍尔特的奥尔加Shubina-Oleini说实验室,谁是co-first作者研究Wei-Hsi刘叶的实验室。 重要的是要注意,当两个AAVs进入细胞时,方法是有效的。但在大约四分之一的细胞中,这种情况足以为老鼠提供一些听力。 霍尔特说:“我们让它起作用了,但我们需要提高效率,使其广泛使用。”如果只有一个AAV进入细胞,它就不起作用。“但我们得到的信息是,当我们同时进入细胞后,我们的功能从零到100%。这告诉我,我们所需要做的就是让它进入更多的细胞,我们将恢复更多的听力功能。” 以以往的成功为基础 至少有100种不同的基因与内耳的听力有关。任何一种突变都可能导致听力丧失。 “我们已经针对这些不同形式的听力损失开发了不同的策略,”霍尔特说。“这确实需要一种精确的医疗方法,我们试图根据具体情况调整我们的策略,不仅仅是涉及到的每个基因,在某些情况下,还包括基因中的单个基因突变,就像这项研究一样。” 霍尔特实验室有很长一段成功的历史,揭示了导致听力损失的遗传原因,并开发了基因治疗方法来治疗遗传性听力损失。2011年,研究小组首次发现Tmc1蛋白是听力和平衡所必需的。2017年,Liu实验室与马萨诸塞州眼耳部的研究人员共同开发了一种基于CRISPR-Cas9基因编辑的方法,用于修复Beethoven小鼠的Tmc1突变,这是一种显性Tmc1突变的模型。在2015年取得成功的基础上,Holt团队在2019年也使用了CRISPR-Cas9来防止听力损失。 这只是与听力和平衡有关的众多突变之一 在人类Tmc1基因中发现了70多种不同的突变。霍尔特说:“我们希望这项新技术能让我们一次拾取一个耳蜗,以恢复听觉和内耳的平衡。” 与听力丧失一样,平衡障碍是一种尚未得到满足的巨大医疗需求,尽管它主要存在于老年人中。内耳内有耳蜗(听觉器官)和五个平衡器官——前庭器官。这五种身体中任何一种的功能紊乱都可能导致平衡问题。 这项研究的其他贡献者包括波士顿儿童基金会的潘碧凤;布罗德大学的乔纳森·利维、格雷戈里·纽比、迈克尔·沃诺和乔纳森·陈;以及澳大利亚默多克儿童研究所的雷切尔·伯特。 这项研究的支持是由国家卫生研究院,哈佛休斯医学研究所,杰弗里和金伯利巴伯基金,和基金会的L 'Audition。 改编自波士顿儿童医院最初发表的一篇故事。

    发布时间: 2020-06-09

  • 研究人员在自身免疫性疾病和精神分裂症中找出了性别偏见背后的基因
    yanyf@mail.las.ac.cn
    有些疾病表现出明显的性别偏见,在男性或女性中发生的频率更高,打击更重或引发不同的症状。 例如,自身免疫性疾病红斑狼疮和干燥综合征对女性的影响是男性的9倍,而精神分裂症对男性的影响更大,而且男性的症状往往比女性更严重。 同样,早期的报告显示,尽管感染率相似,但男性死于COVID-19的比例高于女性,就像之前爆发的SARS和MERS相关疾病一样。 几十年来,科学家们一直试图查明为什么某些疾病会有意想不到的性别偏见。行为可以发挥作用,但这只能解释问题的一部分。激素经常被激活,但它们究竟是如何造成这种差异的还不清楚。至于基因,在大多数疾病的X和Y性染色体上几乎没有找到答案。 现在,由哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员领导的研究工作,为在这些疾病中观察到的性别偏见提供了一个明确的遗传解释。 5月11日发表在《自然》杂志上的研究结果表明,男性体内与免疫有关的蛋白质含量越高,就越能抵御狼疮和干燥症,但同时也更容易患上精神分裂症。 这种蛋白质被称为补体成分4 (C4),由C4基因产生,标记细胞碎片,以便免疫细胞迅速清除。 该团队的主要发现: 无论性别,人类DNA中包含的C4基因的数量和类型的自然变异是导致这三种疾病发生的最大的常见遗传风险因素。最C4基因的人七次较少可能患系统性红斑狼疮,一种自身免疫性疾病,可以从轻微到危及生命,少和16倍可能患原发性干燥综合征、系统性自身免疫综合征的特点是眼睛干涩,口干,比最少的C4基因。相反,那些拥有最多C4基因的人患精神分裂症的可能性是正常人的1.6倍。 即使在具有相似补体基因的人群中,这些基因在男性体内产生的蛋白质也多于女性,这进一步扭曲了疾病的易感性和防护性。 该研究的第一作者诺兰·卡米塔基(Nolan Kamitaki)说:“性就像一个镜头,放大了遗传变异的影响。”他是哈佛大学医学院和布罗德商学院(HMS and Broad)史蒂芬·麦卡罗尔(Steven McCarroll)实验室的遗传学助理研究员。 “我们都知道疾病,女性或男性获得更多,但我们不知道为什么,”Steven McCarroll说谁是多萝西和弥尔顿传单HMS的生物医学和遗传学教授和一个研究所精神病学研究中心成员斯坦利广泛。“这项工作很令人兴奋,因为它给了我们生物学的第一个把柄。” 麦卡罗尔与伦敦大学国王学院的蒂莫西·维瑟共同撰写了这份研究报告。 虽然C4变异似乎对疾病风险有很大影响,但它只是影响疾病发展的许多遗传和环境因素之一。 该研究的结果为正在开发的调节补体系统的药物提供了信息,作者说。 麦卡罗尔说:“例如,研究人员需要确保降低补体系统功能的药物不会无意中增加自身免疫性疾病的风险。”“科学家们还需要考虑这样一种可能性,即这类药物可能对男性和女性患者有不同的帮助。” 在更广泛的层面上,这项研究为理解疾病中的性别差异提供了比以往更坚实的基础。 麦卡罗尔说:“从特定分子的角度来考虑带有性别偏见的疾病生物学,而不是笼统地提及‘荷尔蒙’,这很有帮助。”“我们现在意识到,补体系统塑造了各种疾病的脆弱性。” 细胞清洁工 2016年,由阿斯温·塞卡尔(Aswin Sekar)领导的研究人员发现,特定的C4基因变异是导致精神分裂症的最常见遗传风险因素,这一研究结果登上了国际新闻头条。塞卡尔曾是麦卡罗尔实验室(McCarroll lab)的成员,也是这项新研究的作者之一。 这项新研究表明,C4基因对携带者既有好处也有坏处,就像导致镰状细胞病的基因变异也能保护人们免受疟疾的侵害一样。 麦卡罗尔说:“C4基因变异伴随着不同器官系统脆弱性的增强和减弱的阴和阳。” 这些发现,结合早期工作的见解,提供了分子水平上可能发生的事情的见解。 当细胞受到损伤时,无论是晒伤还是感染,都会将其内容物泄露到周围的组织中。适应性免疫系统的细胞专门识别受损细胞周围的陌生分子,识别细胞核碎片。如果这些免疫细胞把这些漂浮物误认为是入侵的病原体,它们可能会对完全不是外来的物质发起攻击——这就是自体免疫的本质。 研究人员认为,补体蛋白有助于将这些泄露的分子标记为垃圾,以便在适应性免疫系统过于关注它们之前,被其他细胞迅速清除。然而,在补体蛋白水平较低的人群中,未收集的碎片停留的时间更长,适应性免疫细胞可能会混淆,认为碎片本身就是问题的原因。 作为这项新研究的一部分,Kamitaki和他的同事测量了589人的脑脊液和1844人的血浆中的补体蛋白水平。他们发现,年龄在20到50岁之间的女性样本中补体蛋白的含量明显低于同龄男性样本,补体蛋白不仅包括C4,还包括激活C4的C3。 Kamitaki说,在这个年龄段,红斑狼疮、干燥症和精神分裂症的脆弱性因性别不同而不同。 这一结果与其他研究小组此前的观察结果一致,即早期严重发病的红斑狼疮有时与补体蛋白完全缺乏有关,红斑狼疮的突然发作可能与补体蛋白水平下降有关,与红斑狼疮相关的一种常见基因变异会影响C3受体。 麦卡罗尔说:“这些都是医学上的提示。“人类遗传学有助于把这些线索结合起来。” 两个口味 大部分的研究结果来源于对1265人的全基因组以及6700名狼疮患者和11500名对照者的单核苷酸多态性(SNP)数据的分析。 C4基因和蛋白质有两种类型,C4A和C4B。研究人员发现,拥有更多的C4A基因副本和更高水平的C4A蛋白与更好地保护狼疮和干燥者有关,而C4B基因有显著但更温和的效果。另一方面,C4A与精神分裂症的风险增加有关,而C4B对这种疾病没有影响。 在男性中,C4A和C4B的常见组合产生红斑狼疮的风险14倍,干燥的风险31倍,而女性仅为6倍和15倍。 研究人员没有预料到基因的影响会如此强烈。 麦卡罗尔说:“罕见的变异往往会产生较大的遗传效应,而普通的基因变异通常影响较小。”“C4基因变异很常见,但在红斑狼疮和干燥者中影响很大。” 尽管如此,补体基因并不能完全解释红斑狼疮、干燥或精神分裂症的风险,这些疾病都不是完全由基因引起的。 “补体系统导致了性别偏见,但它只是众多基因和环境因素之一,”Kamitaki说。 答案的多样性 补体基因和另一类与免疫有关的基因,称为人类白细胞抗原或HLA基因,散布在人类基因组的同一复杂区段。人类白细胞抗原(HLA)变异已被证明会增加罹患其他自身免疫性疾病的风险,包括1型糖尿病、乳糜泻和风湿性关节炎。研究人员长期以来一直认为,狼疮和干燥症也会发生类似的情况。 然而,罪魁祸首仍然难以确定,因为HLA基因和C4基因的特定变异似乎总是在同一个人身上同时出现。 Kamitaki和他的同事通过分析几千名非裔美国人的DNA,克服了这个障碍。参与者的DNA中含有更多的补体和HLA基因的重组,这使得研究人员最终能够区分基因的贡献。 麦卡罗尔说:“现在很清楚是哪个基因导致了这一结果。”“这是非裔美国人研究参与者给科学的真正礼物。” 作者说,这一发现提供了进一步的证据,证明遗传学领域将从其研究的人群多样化中受益。 麦卡罗尔说:“这将有助于遗传学在欧洲祖先之外更有力地扩展,并从世界各地的遗传变异和祖先那里学习。” “我们的论文显示了在大规模遗传研究中具有包容性的真正价值,”Vyse表示同意。“这篇论文解决了系统性红斑狼疮遗传学40年的争论,清楚地表明太少的C4和太多的HLA可以促进系统性自身免疫。” 作者说,C4变异可能导致尚未分析的其他疾病中基于性别的脆弱性。目前还不清楚C4是否与COVID-19的性别偏见有关。 麦卡罗尔说:“我们还不知道男性感染2019冠状病毒病的发病机制。”“补体分子在任何免疫或炎症情况下都可能很重要,在COVID-19中,免疫反应似乎可以成为某些患者恶性循环的一部分。但我们还不知道关键细节。” 补体基因的不同作用如何适用于具有双性特征的人还有待观察,双性特征也被称为性发育障碍或性发育差异,这些人并不总是符合教科书上对男性和女性的遗传或生物学定义。 麦卡罗尔说:“理解这一点很重要。 这项研究得到了国家人类基因组研究所、国家心理健康研究所、斯坦利中心、盖伊和圣托马斯NHS信托基金和伦敦国王学院的国家健康研究生物医学研究中心的支持。 这项研究包括精神病学基因组学会的精神分裂症工作组的参与。 改编自哈佛医学院发表的一篇文章。

    发布时间: 2020-05-18

相关报告