来自波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的研究人员利用一种名为“碱基编辑”(base editing)的基因组编辑技术，在一种已知的隐性基因突变小鼠身上恢复了听力。
通过这项技术，研究人员修复了Tmc1基因中的一个单一错误，该错误已知会导致遗传性耳聋。这种一次性修复包括将一个错误的DNA碱基与正确的DNA碱基交换。虽然类似的方法以前也曾用于其他形式的听力损失，但这是首次将碱基编辑用于遗传性感觉障碍。
该方法的细节发表在《科学转化医学》的一篇新论文上。
“这项研究是非常重要的在波士顿儿童医院儿科的社区和其他地方,因为每年大约有4000婴儿出生遗传听力损失,”杰弗里·霍尔特说,耳鼻咽喉科主任F.M. Kirby神经生物学研究中心在波士顿儿童,研究与大卫刘和文章的第二作者,核心成员学院广泛和广阔的叫法变革性技术研究所主任医疗保健。“而且，我们认为这是听力恢复领域之外的一大步，对于更广泛的关注基因疾病治疗领域来说也是如此。”
基本编辑器充当拼写检查
霍尔特实验室和同事在2015年的早期研究表明，将Tmc1的完整DNA序列替换到耳朵的感觉细胞中，可以恢复失聪小鼠的听力。
他说:“在这种情况下，我们使用了一种单一的腺相关工程病毒(AAV)来将Tmc1基因的功能拷贝传递到耳朵。”
这项研究更进一步。该研究小组修复了Tmc1基因中的一个单一突变，并将其转换回正确的序列，而不是替换某个基因。“它就像你的拼写检查器，”他说。如果你打错了字母，拼写检查程序会帮你修复。当研究小组修复了耳朵感觉细胞的缺陷后，编辑过的细胞恢复了100%的功能。
但是基本编辑器对于一个AAV来说太大了。新设计的用于基因修复的基本编辑器需要更多的空间。它不能装进一个AAV。相反，他们将碱基编辑器序列拆分为两个AAVs。
“一旦细胞感染这些两部分,它能够重新组装成一个完整的序列,然后我们需要执行基本的编辑任务,”霍尔特的奥尔加Shubina-Oleini说实验室,谁是co-first作者研究Wei-Hsi刘叶的实验室。
重要的是要注意，当两个AAVs进入细胞时，方法是有效的。但在大约四分之一的细胞中，这种情况足以为老鼠提供一些听力。
霍尔特说:“我们让它起作用了，但我们需要提高效率，使其广泛使用。”如果只有一个AAV进入细胞，它就不起作用。“但我们得到的信息是，当我们同时进入细胞后，我们的功能从零到100%。这告诉我，我们所需要做的就是让它进入更多的细胞，我们将恢复更多的听力功能。”
以以往的成功为基础
至少有100种不同的基因与内耳的听力有关。任何一种突变都可能导致听力丧失。
“我们已经针对这些不同形式的听力损失开发了不同的策略，”霍尔特说。“这确实需要一种精确的医疗方法，我们试图根据具体情况调整我们的策略，不仅仅是涉及到的每个基因，在某些情况下，还包括基因中的单个基因突变，就像这项研究一样。”
霍尔特实验室有很长一段成功的历史，揭示了导致听力损失的遗传原因，并开发了基因治疗方法来治疗遗传性听力损失。2011年，研究小组首次发现Tmc1蛋白是听力和平衡所必需的。2017年，Liu实验室与马萨诸塞州眼耳部的研究人员共同开发了一种基于CRISPR-Cas9基因编辑的方法，用于修复Beethoven小鼠的Tmc1突变，这是一种显性Tmc1突变的模型。在2015年取得成功的基础上，Holt团队在2019年也使用了CRISPR-Cas9来防止听力损失。
这只是与听力和平衡有关的众多突变之一
在人类Tmc1基因中发现了70多种不同的突变。霍尔特说:“我们希望这项新技术能让我们一次拾取一个耳蜗，以恢复听觉和内耳的平衡。”
与听力丧失一样，平衡障碍是一种尚未得到满足的巨大医疗需求，尽管它主要存在于老年人中。内耳内有耳蜗(听觉器官)和五个平衡器官——前庭器官。这五种身体中任何一种的功能紊乱都可能导致平衡问题。
这项研究的其他贡献者包括波士顿儿童基金会的潘碧凤;布罗德大学的乔纳森·利维、格雷戈里·纽比、迈克尔·沃诺和乔纳森·陈;以及澳大利亚默多克儿童研究所的雷切尔·伯特。
这项研究的支持是由国家卫生研究院，哈佛休斯医学研究所，杰弗里和金伯利巴伯基金，和基金会的L 'Audition。
改编自波士顿儿童医院最初发表的一篇故事。
