制造业是立国之本、强国之基,是实体经济的重要组成部分。习近平总书记强调,“立足实体经济这个根基,做大做强先进制造业,积极推进新型工业化,改造提升传统产业,培育壮大新兴产业,超前布局建设未来产业,加快构建以先进制造业为支撑的现代化产业体系”。中央经济工作会议指出,“落实好结构性减税降费政策,重点支持科技创新和制造业发展”。为使纳税人缴费人、财税干部和社会公众更加全面熟悉了解政策、更加高效准确适用政策,财政部、国家税务总局编写了《我国支持制造业发展主要税费优惠政策指引》。指引包括专项类和普惠性、区域性政策共31项,每项政策详细列明享受主体、享受内容、享受时间、享受条件、申报时点、办理材料、享受方式、政策依据、政策案例等9方面内容。 《我国支持制造业发展主要税费优惠政策指引》目录 一、专项支持制造业发展的税收优惠政策 1.纳税人生产销售批发零售滴灌带和滴灌管产品免征增值税政策 2.纳税人生产销售批发零售有机肥产品免征增值税政策 3.对用外购或委托加工收回的已税汽油生产的乙醇汽油免征消费税政策 4.利用废弃的动物油和植物油为原料生产的纯生物柴油免征消费税政策 5.用于生产乙烯、芳烃类产品的石脑油、燃料油退(免)消费税政策 6.软件产品增值税超税负即征即退政策 7.对以回收的废矿物油为原料生产的润滑油基础油、汽油、柴油等工业油料免征消费税政策 8.对符合条件的电池和涂料免征消费税政策 9.销售自产新型墙体材料增值税即征即退政策 10.综合利用资源生产产品取得的收入在计算应纳税所得额时减计收入政策 11.资源综合利用产品及劳务增值税即征即退政策 12.国产抗艾滋病病毒药品免征增值税优惠政策 13.生产装配伤残人员专门用品企业免征企业所得税政策 二、普惠性、区域性政策中支持制造业发展的税费优惠政策 14.高新技术企业减按15%税率征收企业所得税政策 15.固定资产或购入软件加速折旧或摊销政策 16.制造业符合条件的仪器、设备加速折旧政策 17.增值税小规模纳税人、小型微利企业和个体工商户减半征收“六税两费”政策 18.增值税留抵退税政策 19.研发费用税前加计扣除政策 20.小微企业所得税优惠政策 21.符合条件的用人单位减免残疾人就业保障金政策 22.阶段性降低失业保险、工伤保险费率政策 23.对小规模纳税人减免增值税政策 24.经济特区和上海浦东新区新设立的高新技术企业在区内取得的所得定期减免征收企业所得税政策 25.设在西部地区的鼓励类产业企业减按15%的税率征收企业所得税政策 26.注册在海南自由贸易港并实质性运营的鼓励类产业企业减按15%税率征收企业所得税政策 27.中国(上海)自贸试验区临港新片区重点产业企业减按15%税率征收企业所得税政策 28.新疆困难地区企业所得税优惠政策 29.新疆喀什、霍尔果斯两个特殊经济开发区企业所得税优惠政策 30.广州南沙企业所得税优惠政策 31.河套深港科技创新合作区深圳园区企业所得税优惠政策

2024年5月2日，Necker儿童疾病医院Vivien Béziat通讯在Cell发表题为FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice的文章，报道了一种新的免疫突变。该突变由编码FMS相关酪氨酸激酶3配体（FLT3L）的FLT3LG基因的双等位基因突变引起。这一发现揭示了FLT3L在人类造血和免疫系统中的关键作用，揭示了其FLT3L与小鼠公认功能的相似性和显著差异。 这项研究的重点是伊朗裔的同家族的三个兄弟姐妹，他们患有反复发作的病毒、细菌和真菌感染，包括由人乳头瘤病毒（HPV）引起的严重皮肤疣。全外显子组测序和遗传分析确定FLT3LG基因中的纯合移码缺失（p.Ser118Alafs*23）是其免疫缺陷的根本原因。通过全面的分子和功能分析，研究人员证明FLT3LG基因编码至少七种选择性剪接的转录物，其中两种产生功能异构体：膜结合的FLT3L（mFLT3L）和分泌型的FLT3L（sFLT3L）。值得注意的是，作者所鉴定的突变消除了两种亚型的表达和功能，导致患者完全缺乏FLT3L。与FLT3L在小鼠造血中的已知作用一致，患者表现出严重的骨髓发育不全、造血干细胞和祖细胞（HSPC）显著减少。此外，残留的HSPC显示出对巨核细胞和红细胞谱系的分化偏向，这表明在缺乏FLT3L信号的情况下沿着这些途径优先分化。 在FLT3L缺陷患者中观察到的最显著的表型之一是严重的单核细胞减少症，这在Flt3lg敲除小鼠中没有观察到。这一发现突出了FLT3L在人类单核细胞发育中的关键作用，而这一点以前并不被重视。此外，患者的血液、骨髓和皮肤中几乎完全没有树突状细胞（DC），这突出了FLT3L在DC分化中的重要作用，与在小鼠中的观察结果一致。有趣的是，与小鼠模型相比，患者表现出正常的T细胞分化和功能，以及接近正常的NK细胞发育，包括产生适应性NK细胞反应的能力。然而，B细胞分化严重受损，导致了复发性细菌感染——这是典型的B细胞缺乏症。 值得注意的是，尽管存在严重的免疫缺陷，但患者存活到成年（三位患者分别生于1989、1991和1995年），这可能是由于现代医疗的干预。这一发现表明，残留的造血细胞虽然数量减少并偏向特定谱系分化，但足以提供一定程度的免疫保护。该研究还揭示了FLT3L在皮肤免疫中的作用。虽然朗格汉斯细胞和真皮巨噬细胞以正常水平存在，但患者的真皮DC频率较低，这可能导致了他们对皮肤HPV感染的易感性。 总之，这项研究揭示了一种新的天然免疫突变，揭示了FLT3L在人类造血和免疫中不可或缺的作用。这些发现不仅扩展了我们对控制造血谱系发育的分子机制的理解，还强调了FLT3L在单核细胞和DC分化中的重要性，对包括HPV在内的各种病原体的免疫防御具有重要意义。这项研究为进一步探索FLT3L相关通路及其在免疫障碍和传染病中的治疗潜力铺平了道路。

2024年5月1日，佛罗里达大学Elias J. Sayour通讯在Cell发表题为RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy的文章，开发了一种使用RNA脂质颗粒聚集体（RNA lipid particle aggregate, RNA-LPA）进行癌症免疫治疗的新方法。这些“洋葱样（onion-like）”多层结构模仿了栓塞结构以引发强烈的危机反应（danger response），从而利用身体的天然免疫系统来对抗癌症。 与依赖纳米颗粒核心和Toll样受体参与的传统mRNA疫苗不同，RNA-LPA利用其独特的结构激活基质细胞中的细胞内模式识别受体如RIG-I。这种激活触发了一系列事件，包括细胞因子和趋化因子的释放、外周血单核细胞（PBMC）的募集和肿瘤微环境（TME）的重新编程。RNA-LPA的显著特征之一是它们能够包装多种有效载荷，包括全肿瘤mRNA、肿瘤相关抗原和免疫调节剂。这种灵活性允许协同免疫疗法的共同递送，如同时递送检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞，增强其对实体瘤的疗效。 有趣的是，RNA LPA定位于淋巴网状基质（lymphoreticular stroma），在那里它们转染成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）。这些被转染的FRC释放翻译的蛋白质和危险信号，吸引和启动抗原呈递细胞（APC）以诱导针对癌症抗原的适应性免疫。RNA-LPA的效力在各种肿瘤类型的临床前模型中得到了证明，包括骨肉瘤、黑色素瘤和神经胶质瘤。在持有的（client-owned）患有晚期胶质瘤的犬类动物模型中，RNA LPA提高了生存率，并重新编程了TME，在一次输注几天内将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。 在一项针对胶质母细胞瘤患者的首次人体试验中，RNA-LPA引发细胞因子/趋化因子的快速释放、免疫激活和运输，导致组织证实的假进展（pseudoprogression）——这是有效免疫疗法的标志。值得注意的是，RNA-LPA诱导抗原特异性T细胞扩增对抗神经胶质瘤相关抗原，如pp65、生存素（survivin）和TERT，而不损害器官功能。 这项工作挑战了mRNA疫苗设计和递送的现有范式，为克服肿瘤介导的免疫抑制和引发有效、持久的抗肿瘤免疫提供了一种新的方法。通过利用身体的危险反应和TME的重新编程，RNA-LPA有可能彻底改变癌症免疫疗法，尤其是对传统治疗具有耐药性的免疫“冷”肿瘤。

2024年5月2日， 辛辛那提儿童医院医疗中心等机构的研究人员在Cell发表题为Small-molecule-induced epigenetic rejuvenation promotes SREBP condensation and overcomes barriers to CNS myelin regeneration的文章。 多发性硬化症（MS）等疾病的髓鞘脱落被认为与少突胶质细胞前体的成熟受抑制有关；然而，MS 病变中存在少突胶质细胞，但却缺乏髓鞘生成。 该研究发现，病灶中的少突胶质细胞在表观遗传上处于沉默状态。通过开发标记分化少突胶质细胞的转基因报告物进行表型筛选，研究人员发现了一种小分子表观遗传沉默抑制剂（ESI1），它能增强髓鞘生成和鞘内热。ESI1能促进脱髓鞘动物模型的髓鞘再形成，并使再生的中枢神经系统轴突上的髓鞘新生成为可能。ESI1治疗可延长人类iPSC衍生的器官组织中的髓鞘，增强老年小鼠的（再）髓鞘化，同时逆转与年龄相关的认知能力下降。多组学研究发现，ESI1能诱导活跃的染色质景观，激活髓鞘生成途径并重新规划新陈代谢。值得注意的是，ESI1会触发脂质代谢主调节因子SREBP1/2的核凝聚物形成，集中转录共激活因子以驱动脂质/胆固醇的生物合成。 该研究强调了以表观遗传沉默为靶点，在脱髓鞘疾病和衰老过程中促进中枢神经系统髓鞘再生的潜力。

2024年5月3日，约翰霍普金斯大学的研究人员在Science发表题为CDK4/6 activity is required during G2 arrest to prevent stress-induced endoreplication的文章。 细胞周期事件由细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）协调，以确保细胞的稳健分裂。CDK4/6 和 CDK2 通过响应有丝分裂原信号、促进 E2F 转录和抑制无性繁殖促进复合物来调节细胞周期的生长 1 期（G1）到合成期（S）的转变。 该研究发现，在G2-停滞的细胞中仍需要这种机制来防止细胞周期在S期后退出。这一机制揭示了CDK4/6在维持G2状态中的作用，对细胞周期不可逆转以及细胞通过限制点后不需要有丝分裂原的观点提出了挑战。细胞从 G2 退出发生在核糖毒性应激期间，由应激活化蛋白激酶主动介导。应激解除后，相当一部分细胞进行了第二轮DNA复制，导致全基因组加倍。