2024年5月2日,Necker儿童疾病医院Vivien Béziat通讯在Cell发表题为FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice的文章,报道了一种新的免疫突变。该突变由编码FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT3L)的FLT3LG基因的双等位基因突变引起。这一发现揭示了FLT3L在人类造血和免疫系统中的关键作用,揭示了其FLT3L与小鼠公认功能的相似性和显著差异。
这项研究的重点是伊朗裔的同家族的三个兄弟姐妹,他们患有反复发作的病毒、细菌和真菌感染,包括由人乳头瘤病毒(HPV)引起的严重皮肤疣。全外显子组测序和遗传分析确定FLT3LG基因中的纯合移码缺失(p.Ser118Alafs*23)是其免疫缺陷的根本原因。通过全面的分子和功能分析,研究人员证明FLT3LG基因编码至少七种选择性剪接的转录物,其中两种产生功能异构体:膜结合的FLT3L(mFLT3L)和分泌型的FLT3L(sFLT3L)。值得注意的是,作者所鉴定的突变消除了两种亚型的表达和功能,导致患者完全缺乏FLT3L。与FLT3L在小鼠造血中的已知作用一致,患者表现出严重的骨髓发育不全、造血干细胞和祖细胞(HSPC)显著减少。此外,残留的HSPC显示出对巨核细胞和红细胞谱系的分化偏向,这表明在缺乏FLT3L信号的情况下沿着这些途径优先分化。
在FLT3L缺陷患者中观察到的最显著的表型之一是严重的单核细胞减少症,这在Flt3lg敲除小鼠中没有观察到。这一发现突出了FLT3L在人类单核细胞发育中的关键作用,而这一点以前并不被重视。此外,患者的血液、骨髓和皮肤中几乎完全没有树突状细胞(DC),这突出了FLT3L在DC分化中的重要作用,与在小鼠中的观察结果一致。有趣的是,与小鼠模型相比,患者表现出正常的T细胞分化和功能,以及接近正常的NK细胞发育,包括产生适应性NK细胞反应的能力。然而,B细胞分化严重受损,导致了复发性细菌感染——这是典型的B细胞缺乏症。
值得注意的是,尽管存在严重的免疫缺陷,但患者存活到成年(三位患者分别生于1989、1991和1995年),这可能是由于现代医疗的干预。这一发现表明,残留的造血细胞虽然数量减少并偏向特定谱系分化,但足以提供一定程度的免疫保护。该研究还揭示了FLT3L在皮肤免疫中的作用。虽然朗格汉斯细胞和真皮巨噬细胞以正常水平存在,但患者的真皮DC频率较低,这可能导致了他们对皮肤HPV感染的易感性。
总之,这项研究揭示了一种新的天然免疫突变,揭示了FLT3L在人类造血和免疫中不可或缺的作用。这些发现不仅扩展了我们对控制造血谱系发育的分子机制的理解,还强调了FLT3L在单核细胞和DC分化中的重要性,对包括HPV在内的各种病原体的免疫防御具有重要意义。这项研究为进一步探索FLT3L相关通路及其在免疫障碍和传染病中的治疗潜力铺平了道路。