2024年5月1日，佛罗里达大学Elias J. Sayour通讯在Cell发表题为RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy的文章，开发了一种使用RNA脂质颗粒聚集体（RNA lipid particle aggregate, RNA-LPA）进行癌症免疫治疗的新方法。这些“洋葱样（onion-like）”多层结构模仿了栓塞结构以引发强烈的危机反应（danger response），从而利用身体的天然免疫系统来对抗癌症。
与依赖纳米颗粒核心和Toll样受体参与的传统mRNA疫苗不同，RNA-LPA利用其独特的结构激活基质细胞中的细胞内模式识别受体如RIG-I。这种激活触发了一系列事件，包括细胞因子和趋化因子的释放、外周血单核细胞（PBMC）的募集和肿瘤微环境（TME）的重新编程。RNA-LPA的显著特征之一是它们能够包装多种有效载荷，包括全肿瘤mRNA、肿瘤相关抗原和免疫调节剂。这种灵活性允许协同免疫疗法的共同递送，如同时递送检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞，增强其对实体瘤的疗效。
有趣的是，RNA LPA定位于淋巴网状基质（lymphoreticular stroma），在那里它们转染成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）。这些被转染的FRC释放翻译的蛋白质和危险信号，吸引和启动抗原呈递细胞（APC）以诱导针对癌症抗原的适应性免疫。RNA-LPA的效力在各种肿瘤类型的临床前模型中得到了证明，包括骨肉瘤、黑色素瘤和神经胶质瘤。在持有的（client-owned）患有晚期胶质瘤的犬类动物模型中，RNA LPA提高了生存率，并重新编程了TME，在一次输注几天内将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。
在一项针对胶质母细胞瘤患者的首次人体试验中，RNA-LPA引发细胞因子/趋化因子的快速释放、免疫激活和运输，导致组织证实的假进展（pseudoprogression）——这是有效免疫疗法的标志。值得注意的是，RNA-LPA诱导抗原特异性T细胞扩增对抗神经胶质瘤相关抗原，如pp65、生存素（survivin）和TERT，而不损害器官功能。
这项工作挑战了mRNA疫苗设计和递送的现有范式，为克服肿瘤介导的免疫抑制和引发有效、持久的抗肿瘤免疫提供了一种新的方法。通过利用身体的危险反应和TME的重新编程，RNA-LPA有可能彻底改变癌症免疫疗法，尤其是对传统治疗具有耐药性的免疫“冷”肿瘤。
