2024年5月1日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员在期刊Nature上发表了题为Structural basis of lipid head group entry to the Kennedy pathway by FLVCR1的文章。 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺是哺乳动物细胞中含量最多的两种磷脂，它们分别由胆碱和乙醇胺通过肯尼迪途径重新合成。尽管这些脂质具有重要作用，但使细胞吸收胆碱和乙醇胺的机制仍然未知。 该研究发现，FLVCR1（其突变会导致神经退行性综合征后柱共济失调和视网膜色素变性症）编码的蛋白质能将细胞外的胆碱和乙醇胺转运到细胞内，并被下游激酶磷酸化，从而启动肯尼迪通路。存在胆碱和乙醇胺时的 FLVCR1 结构显示，这两种代谢物都与一个由芳香族和极性残基组成的共同结合位点结合。尽管与一个共同的结合位点结合，FLVCR1 与胆碱中较大的季胺和乙醇胺中的伯胺的相互作用方式却不同。结构诱导突变确定了对乙醇胺转运至关重要、但对胆碱转运却无关紧要的残基，从而实现了肯尼迪途径两个分支入口点的功能分离。 总之，这些研究揭示了 FLVCR1 是如何成为肯尼迪途径两个分支磷脂生物合成的共同起源的高亲和性代谢物转运体。

2024年5月1日，哥伦比亚大学等机构的研究人员在 Nature期刊发表了题为Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2的文章。 胆碱是人体必需的营养物质，细胞膜合成、表观遗传修饰和神经传递都需要大量的胆碱。大脑对胆碱的需求量尤其大，但胆碱是如何进入大脑的却仍是个未知数。最近确定的主要促进剂超家族转运体 FLVCR1（又称 MFSD7B 或 SLC49A1）是一种胆碱转运体，但在血脑屏障中的表达量并不高，而相关蛋白 FLVCR2（又称 MFSD7C 或 SLC49A2）则在血脑屏障的内皮细胞中表达。先前的研究表明，人类 Flvcr2 基因突变会导致脑血管异常、脑积水和胚胎死亡，但 FLVCR2 的生理作用尚不清楚。 该研究通过体内和体外实验证明，FLVCR2 是一种 BBB 胆碱转运体，负责大脑中大部分胆碱的吸收。研究人员还利用冷冻电镜测定了胆碱结合的 FLVCR2 在内向和外向状态下的结构。这些结果揭示了大脑是如何获得胆碱的，并从分子层面揭示了FLVCR2是如何在芳香笼中结合胆碱并介导胆碱摄取的。该工作可以为向大脑靶向输送治疗药物提供一个新的框架。

2024年5月1日，波士顿儿童医院的Juan M. Melero-Martin等人在期刊Nature上发表了题为Mitochondrial transfer mediates endothelial cell engraftment through mitophagy的论文。 血管医学领域正在寻求利用内皮细胞（ECs）进行治疗的前景。ECs是血管内膜的重要组成部分，被认为能够促进血管再生和修复。然而，成功移植ECs通常需要其他类型的细胞支持，如间充质基质细胞（MSCs）。尽管体外试验显示共同移植的效果良好，但在临床应用中存在一些挑战，包括复杂的操作和临床试验的复杂性增加。目前，对于血管周围细胞如何促进ECs植入的机制仍不完全清楚。 该研究揭示了细胞应激条件下的线粒体转移机制，探索了人工移植外源线粒体的新策略，并深入研究了外源线粒体的命运及其对细胞功能的影响。未来，我们可以进一步研究这些发现的临床应用潜力，探索如何利用这些机制来改善缺血性疾病的治疗效果，为患者带来更多希望和福祉。

2024年5月1日，瑞典卡罗琳斯卡医学院、荷兰阿姆斯特丹自由大学、美国洛克菲勒大学、英国剑桥大学等机构在期刊Nature上发表了题为Chromatin accessibility during human first-trimester neurodevelopment的文章，揭示人类孕早期神经发育期间的染色质可及性。 人类大脑的发育是通过由转录因子表达和染色质可及性变化诱导的一系列精确组织的模式化事件来实现的。尽管已经在单细胞分辨率下描述了发育中大脑的基因表达，但类似的染色质可及性图谱主要关注前脑。 该研究描述了在孕早期（怀孕后6-13周）整个发育中的人类大脑的染色质可及性和配对的基因表达（scRNAseq+scATAC)。研究人员定义了135个簇，并使用多组学测量将候选顺式调控元件与基因表达联系起来。可及区域的数量随着年龄和神经元分化的增加而增加。使用卷积神经网络，研究人员在增强子中鉴定了推测的功能转录因子结合位点，这些增强子特征化了神经元亚型。研究人员应用这个模型来阐明与ESRRB相关的顺式调控元件，以阐明其在Purkinje（浦肯野）细胞谱系中的激活机制。 最后，通过将疾病相关的单核苷酸多态性与顺式调控元件联系起来，研究人员在几种疾病中验证了推测的病理机制，并确定中脑来源的GABA能神经元对重性抑郁障碍相关突变最为敏感。该研究为孕早期大脑细胞类型的出现提供了关键基因调控机制的更详细视图，并为未来与人类神经发育相关的研究提供了全面参考。

2024年5月1日，海德堡大学的研究人员在 Nature期刊发表了题为Multimodal decoding of human liver regeneration的文章。 肝脏具有独特的再生能力，然而，在急性肝衰竭（ALF）的情况下，这种再生能力往往不堪重负，紧急肝移植成为唯一的治疗选择。 该研究为了加深对人类肝脏再生的了解，研究人员使用成对的单核 RNA 测序结合健康和 ALF 移植人类肝脏的空间图谱，生成了人类肝脏再生的单细胞泛系图谱。研究人员发现了一个在人类肝脏再生过程中出现的新型 ANXA2+ 迁徙性肝细胞亚群，以及一个在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肝脏再生模型中出现的必然亚群。对APAP诱导的小鼠肝损伤后坏死伤口闭合和肝细胞增殖的多个时间点进行的研究表明，伤口闭合先于肝细胞增殖。通过对 APAP 诱导的小鼠肝损伤进行四维眼内成像，可以在坏死区域边缘发现运动的肝细胞，从而使肝细胞片集体迁移以实现伤口闭合。肝细胞 ANXA2 的缺失会减少肝细胞生长因子诱导的体外人类和小鼠肝细胞迁移，并使 APAP 诱导的小鼠肝损伤后的坏死伤口闭合失效。 总之，该研究工作剖析了肝脏再生的一些意想不到的方面，证明了伤口闭合与肝细胞增殖之间的脱钩，并发现了一种新的迁移性肝细胞亚群，它能在肝损伤后介导伤口闭合。旨在促进快速重建正常肝脏微结构和修复肠肝屏障的疗法可能会推动再生医学新领域的治疗发现。