• 快讯 Cell重磅:西湖大学首次揭示新冠患者蛋白质分子病理全景图

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-01-14
    西湖大学生命科学学院郭天南课题组与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫、夏家红、聂秀团队合作在Cell在线发表了题为“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”的最新研究论文,报道了2020年初因新冠肺炎去世的患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图。相当于他们将医生在显微镜下看到的人体感染新冠后细胞组织的改变放大了数万倍,达到蛋白质分子层面,“看”清楚是哪些分子的改变导致人体器官的病变和衰竭。 这是在全球范围内第一次从蛋白质分子水平上,对新冠病毒感染人体后多个关键器官做出的响应进行了详细和系统的分析,为临床工作者和研究人员制定治疗方案、开发新的药物及治疗方法提供了线索和依据。 感染新冠病毒后 5336个蛋白质分子发生改变 大量临床诊疗和研究显示,新冠病人的肺部等器官产生了损伤。但此前大多数与新冠相关的基础研究,是在实验室里利用基于病毒感染的细胞系模型来推测病毒对人体各器官造成的影响,缺乏对新冠肺炎重症患者多器官损伤的病理学观察表型背后的分子水平研究,这样就很难深刻认识新冠致死的机理,并进一步针对患者进行精准的干预治疗。 西湖大学郭天南团队及其合作者收集了19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的(图1)组织样本。通过镜下的病理学检查,可以发现这些病人的肺部出现弥漫性肺泡损伤,肺纤维化,中性粒细胞浸润及血栓形成等病理改变,脾脏白髓萎缩,肝脏发生脂肪化生和部分病例出现梗死,心脏发生心肌水肿及间质淋巴细胞浸润现象,肾脏发现急性肾小管损伤。 之后,分子层面的研究开始了。基于高压循环技术(PCT)及TMT标记结合鸟枪法蛋白质组技术的质谱数据采样以及组学数据分析,研究团队鉴定了11394个人源蛋白质分子,绘制出新冠危重症死亡患者的多器官蛋白分子全景图(图2)。与非新冠患者的对照组织样本比较,5336个蛋白质发生了改变(图3)。 其中,在人体七类器官组织中,脾脏红髓里未鉴定到明显改变的蛋白,而肝脏里改变的蛋白数量最多(N=1970),这意味着新冠肺炎致死患者中肝脏受到的损伤可能比较大。 对新冠病毒进入人体的“罪魁祸首”ACE2蛋白(病毒受体血管紧张素转化酶2,人体内调解血压的一个蛋白),研究团队发现它的数量在新冠病人各类器官中与非新冠病人并无显着差别。而另一个蛋白,即帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L(CTSL),在新冠病人肺部却明显增多(图4)。这提示ACE2的表达水平并没有在新冠致死患者中出现改变,仅仅是新冠病毒进入人体的一个通道,CTSL却可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。 除了肺部 肝肾也出现纤维化先兆 研究团队进一步对多种器官的生理功能、病理形态与蛋白质组学进行系统比较研究(图4),发现了多个肺部蛋白出现改变,包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白组学同时显示,肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制,且脾脏的T,B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。 从临床病理学来看,虽然只有肺部发生了实质性的纤维化病变,但蛋白组学结果(图3,4)显示,在肝脏、肾脏等器官也观察到组织纤维化的先兆,提示对已恢复健康的危重症新冠病人而言,需要对“多器官纤维化”这一可能出现的后遗症进行预防和采取提前干预。 研究团队中的临床合作者在2020年5月曾第一次报告新冠病毒感染死亡患者的睾丸存在生精小管损伤,Leydig细胞减少和轻度淋巴细胞炎症等病理改变。但这些都只停留在“宏观”层面,究竟是哪些分子的改变导致了这些损伤?郭天南实验室找到了新冠患者的睾丸组织中发生明显改变的10个蛋白,它们的功能与胆固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig细胞特异标记物减少紧密相关(图5)。其中Leydig细胞与男性雄性激素合成及分泌紧密相关,提示男性新冠患者的生育能力可能受到影响。 当然,这些研究是基于新冠死亡患者的组织样本,在轻症及重症患者中是否会出现同样变化,以及这样的变化是否可逆,还需要进一步研究。
  • 快讯 Science:在恒河猴中重现HIV包膜蛋白Env和广泛中和抗体的共同进化,为开发高效的HIV疫苗奠定基础

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-01-14
    人们普遍认为,开发有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗,需要一致性地激活多个表达特异性识别一种或多种经典的广泛中和抗体(bNAb)表位簇的免疫球蛋白受体的生殖系前体B细胞,然后通过高效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力成熟。事实证明,如何通过免疫接种来完成这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是缺乏一种合适的远交系灵长类动物模型,在这种模型中bNAb可以被普遍诱导,从而使得负责这类免疫反应的分子、生物学和免疫学机制能够以可重复和迭代的方式进行研究。 鉴于迄今为止发现的大多数HIV-1 bNAb都来自于被HIV-1长期感染的人类,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和杜克大学等研究机构的研究人员推测在灵长类动物中触发这类抗体产生的一种方法可能是用携带主要HIV-1包膜蛋白(Env)的猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)毒株(包括那些在人类中诱导bNAb的毒株)来感染恒河猴。 SHIV感染的恒河猴可能用来评估特定HIV-1 Env诱导bNAb的潜力,并描述bNAb谱系和诱导它们的同源Env中间体的共同进化途径,从而为合理的疫苗设计提供分子指导。近期SHIV设计的创新使得这一实验策略得到了检验。 在自然感染的人类中,由HIV-1引起的中和抗体与病毒Env以独特的分子模式共同进化,在某些情况下获得了相当大的中和广度。这些研究人员从3个产生了bNAb的HIV-1感染者身上构建了携带主要传播/创始者Env的SHIV,并使用这些SHIV感染了22只恒河猴。7只恒河猴产生的bNAb表现出相当大的中和广度和效力。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上,论文标题为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。 出乎意料的是,SHIV感染在恒河猴身上引起了Env-抗体共同进化的分子模式,这种分子模式反映了在受到携带同源Env的HIV-1毒株感染的人类身上所看到的情况。相似之处包括对表位识别的保守性免疫遗传、结构和化学解决方案,以及导致病毒持续存在的Env氨基酸的精确替换、插入和缺失。 一种恒河猴抗体,能够中和全球208种病毒毒株中的49%,含有一个长24个氨基酸的重链互补性决定区3(HCDR3),其顶端有一个硫酸化的酪氨酸;这种恒河猴bNAb抗体表现出类似于人类bNAb PGT145和PCT64-35S的V2顶点识别模式,它与EnV之间的关键相互作用涉及Env位点121、166和169的赖氨酸或精氨酸残基和位点160的N-连接聚糖。 另一种恒河猴抗体通过模拟人类bNAb 8ANC131、CH235和VRC01的CD4结合位点结合CD4。在其他受到SHIV感染的恒河猴中,bNAb反应靶向包含Env残基324GDIR327和N332的典型V3高甘露糖patch表位簇。在SHIV感染的恒河猴和HIV-1感染的人类中,使病毒逃逸同时促进bNAb亲和力成熟的表位进化的分子模式是相似的。 除了自然感染的人类,SHIV感染的恒河猴是唯一可以实现免疫原(Env)与中和抗体共同进化的模型系统。HIV-1和SHIV在体内的高变异性和动态复制导致病毒准种(virus quasispecies)不断进化,这意味着具有足以驱动bNAb谱系亲和力成熟的结合亲和力的Env不断产生。因此,SHIV感染的恒河猴可能通过识别Env中间体为疫苗设计提供新见解,这些中间体可以引导前体B细胞通过亲和力成熟阶段的进化,从而实现相当大的中和广度和效力。
  • 快讯 国内首创锚定球囊扩张导管产品获批上市 有望进一步提高心脏介入手术成功率

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-01-14
    近日,国家药品监督管理局经审查,批准了湖南埃普特医疗器械有限公司生产的创新产品“锚定球囊扩张导管”注册申请。该产品是国内首个导引导管内采用球囊锚定方式进行导管交换的创新医疗器械,用于冠状动脉粥样硬化等疾病导致的冠状动脉狭窄介入手术治疗。   以往,经皮冠状动脉成形术中微导管的回撤一般采取压力泵反冲技术、延长导丝技术等,但可能出现操作困难、导丝移位甚至退出病变等情况。此次获批的锚定球囊扩张导管采用球囊锚定方式固定导引导管的导丝,使导丝回撤更加便捷。   锚定球囊扩张导管采用无导丝通道的单腔输送管设计,球囊直接连接在导管身上,锚定球囊扩张导管不依赖导丝输送。同时,产品采用不锈钢导管,管身远端有螺旋过渡结构,预期呈现较好的推送性能,并降低在推送过程中损伤导引导管的风险。此外,由于该产品结构设计实现了更小的通过外径,预期将提高对各种已上市的导引导管和微导管兼容性。相较于目前临床操作方式,该产品预期可减少血管并发症,缩短手术时间,提高手术成功率。   药品监督管理部门将继续以临床需求为导向,加快临床急需医疗器械的审批。同时加强上市产品上市后监管,保护患者用械安全。
  • 快讯 日分离出英国发现的新冠病毒变异株

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-01-14
    日本国立感染症研究所成功分离出了在英国发现的、感染力被认为更强的新冠病毒变异株。分离出来的病毒可用于开发治疗药物和疫苗。该研究所近期将向国内外研究机构提供分离出来的病毒情报。   变异病毒共有两种,分别来自英国和南非,此次分离的是在英国发现的“VOC-202012/01”。国立感染症研究所表示:“研究表明,这种变异病毒易传播性最高增加70%左右,实际传染数(R)增加0.4以上。”伦敦大学的研究人员发表的论文也称:“这种变异病毒的感染力比以往病毒增强56%。”国立感染症研究所表示:“目前还没有数据表明变异病毒会引起重症化,不过目前大部分病例都是不容易重症化的60岁以下的患者,对此需要注意。”
  • 快讯 20年来首个新机制流感药物!罗氏超级流感药Xofluza欧盟获批:单次口服,快速杀灭病毒!

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-01-13
    罗氏(Roche)近日宣布,欧盟委员会(EC)已批准Xofluza:(1)用于≥12岁患者,治疗非复杂性流感;(2)用于≥12岁人群,用于流感暴露后预防性治疗。暴露后预防性治疗的目的是防止个体在接触流感病毒感染者后感染流感。此次批准,基于3项III期临床研究(CAPSTONE-1,CAPSTONE-2,BLOCKSTONE)的数据。 值得一提的是,Xofluza是欧盟近20年来批准的第一款具有创新作用机制的抗流感药物。在美国,Xofluza也是FDA近20年来批准的第一款新机制抗流感药物。在临床试验中,Xofluza单次治疗即可大幅减少流感症状持续时间,并在仅仅一天内就使病毒排出明显减少。 流感是最常见但严重的传染病之一,对公众健康构成重大威胁。在全球范围内,每年流感导致300-500万例严重疾病,数百万人住院,高达65万人死亡。Xofluza能够快速减少病毒复制,帮助患者更快康复,同时减轻流感的社会负担。 罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示:“我们很高兴欧盟委员会批准了Xofluza,该药是治疗流感的一款首创单剂量口服药物。Xofluza将为欧洲的患者提供近20年来首个新作用机制抗流感药物。随着治疗和暴露后预防的批准,我们希望Xofluza能够帮助患者更快地康复,同时减轻流感的社会负担,特别是在COVID-19大流行的情况下。” Xofluza是一种首创(first-in-class)、单剂量口服药物,具有一种全新的抗流感作用机制,该药是一种内切核酸酶抑制剂,旨在抑制流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶,该酶对于流感病毒的复制必不可少。Xofluza旨在对抗A型和B型流感病毒,包括达菲(oseltamivir,奥司他韦)耐药流感株和禽流感株(H7N9,H5N1)。 Xofluza由盐野义发现,由罗氏和盐野义进行全球共同开发。根据协议,罗氏享有该药除日本及中国台湾以外地区的全球权利。截止目前,Xofluza已在30多个国家被批准用于治疗A型和B型流感。在美国,Xofluza已批准的适应症包括:(1)用于≥12岁健康人群或存在发生严重流感相关并发症的高危人群,治疗症状不超过48小时的急性、非复杂性流感;(2)用于≥12岁人群,用于流感暴露后预防性治疗。 Xofluza是第一个也是唯一一个被批准用于治疗流感的单剂量口服药物,也是近20年来第一个具有新作用机制的新型流感药物。强有力的临床证据表明,Xofluza对多个人群(健康的流感人群、流感并发症高危人群、儿童)和治疗环境(症状性流感、暴露后预防)都有治疗益处。目前,Xofluza正在一个III期临床开发项目中进行评估,包括一岁以下儿童群体(NCT03653364)、重症流感住院患者(NCT03684044)以及评估减少流感从感染者向健康人传播的可能性(NCT0396912)。 此次批准,基于3期CAPSTONE-1、CAPSTONE-2、BLOCKSTONE研究的结果。 ——CAPSTONE-1研究:共入组1436例被诊断为流感的健康患者(年龄≥12岁),将单剂量Xofluza与安慰剂和抗流感药物奥司他韦(商品名:达菲,每日2次75mg,连服5天)进行了对比。结果显示,与安慰剂相比,Xofluza显著缩短了流感症状持续时间(中位时间:53.7小时 vs 80.2小时,p<0.0001)、显著缩短了发热时间(中位时间:24.5小时 vs 42.0小时,p<0.0001)。此外,与安慰剂和奥司他韦相比,Xofluza也显著缩短了病毒从体内释放的持续时间(中位时间:Xofluza为24.0小时,安慰剂为96.0小时,奥司他韦为72.0小时,p<0.0001)。该研究中,Xofluza耐受性良好,不良事件总体发生率略低于安慰剂组和奥司他韦组。 ——CAPSTONE-2研究:共入组2184例流感并发症高危受试者(年龄≥12岁),将单剂量Xofluza(40mg或80mg,根据体重)与安慰剂或奥司他韦(每日2次75mg,连服5天)进行了对比。结果显示,与安慰剂相比,Xofluza显著缩短流感症状出现缓解的时间(中位时间:73.2小时 vs 102.3小时,p<0.0001)。在B型流感患者中,Xofluza与安慰剂和达菲相比表现出更佳疗效(缩短流感症状出现缓解时间:中位时间分别为74.6小时、100.6小时、101.6小时,p=0.0138,p=0.0251)。此外,与安慰剂相比,Xofluza显著缩短退热时间、降低流感相关并发症发生率、减少系统抗生素使用、病毒排出停止时间。与奥司他韦相比,Xofluza显著缩短病毒从体内持续释放的时间(中位时间:48小时 vs 96小时,p<0.0001)。该研究中,Xofluza耐受性良好,不良事件总体发生率略低于安慰剂组和奥司他韦组。 ——BLOCKSTONE研究:是一项随机、安慰剂对照、暴露后预防研究,入组的是健康受试者(成人和儿童),其家庭成员经快速流感诊断测试证实为流感感染者(即“指示病例[index patient]”)。这些受试者随机接受单剂量Xofluza(剂量根据体重)或安慰剂作为预防流感发生的措施。主要终点是评估第1-10天观察期间,流感病毒检测阳性、存在发烧并伴有一个或多个呼吸症状的受试者比例。 结果显示,在家庭成员患有流感的健康受试者中,单次口服Xofluza具有显著的预防流感感染的作用、将发生流感风险显著降低了86%。具体数据为:与安慰剂组相比,Xofluza组发生流感感染的受试者比例显著降低(10天观察期内发生流感病毒感染、发烧和其他流感症状的受试者比例:1.9% vs 13.6%,p<0.0001)。无论A型流感亚型如何,与安慰剂相比,Xofluza的治疗获益仍具有统计学意义(H1N1亚型:1.1% vs 10.6%,p=0.0023;H3亚型:2.8% vs 17.5%,p<0.0001)。此外,在流感相关并发症风险较高的家庭接触者(2.2% vs 15.4%,p=0.0435)和12岁以下儿童(4.2% vs 15.5%,p=0.0339)中也观察到这种情况,这些患者更容易患上流感。该研究还表明,即使应用较少的流感标准(流感、发烧或一种或多种呼吸症状的参与者比例),与安慰剂相比,Xofluza将家庭成员患流感的风险仍显著降低76%(3% vs 22.4%,p<0.0001)。研究中,Xofuza的安全性与安慰剂相当,不良事件发生率Xofuza组为22.2%,安慰剂组为20.5%。Xofuza无严重不良事件报告。