《Science | 体内抑制性突触逆行内源性大麻素信号传导》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-03-04
  • 2024年2月29日,斯坦福大学的研究人员在Science发表题为Retrograde endocannabinoid signaling at inhibitory synapses in vivo的文章。

    内源性大麻素(eCB)介导的抑制性突触抑制已被假设,但由于难以追踪eCB动态和行为过程中的突触可塑性,这尚未被证明在体内发生。

    在小鼠线性轨迹导航中,研究人员观察到海马CA1位置细胞中的位置特异性eCB信号,并且在突触后膜和突触前抑制轴突中都可以检测到。全光体内对突触反应的研究表明,突触后去极化之后是抑制性突触电位的抑制。此外,神经元间特异性大麻素受体缺失改变了位置细胞调谐。因此,在行为过程中,快速的、突触后的、依赖于活动的eCB信号在数秒的时间尺度上调节抑制性突触。

  • 原文来源:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk3863
相关报告
  • 《Cell Reports |中国科大申勇课题组揭示补体抑制蛋白调控大脑抑制性突触传递机制》

    • 来源专题:生物育种
    • 编译者:姜丽华
    • 发布时间:2023-04-21
    • 中国科大申勇教授课题组发现内源性补体抑制蛋白CD59调控抑制性突触传递功能及空间参考记忆能力。相关研究成果以“The Complement Inhibitor CD59 Regulates GABAergic Synaptic Transmission in the Dentate Gyrus”为题,于2023年4月5日在线发表于《Cell Reports》上。 补体系统是天然免疫系统的重要组成部分,在机体紧密调控下发挥清除外来病原体、细胞碎片等作用。近年来,越来越多的证据表明,在正常生理情况下,补体系统起始因子C1q、中心因子C3 等可以标记脑内突触,作为“吃我”(“Eat Me”)的信号分子,介导大脑中小胶质细胞对被标记突触的修剪,从而调控脑内突触连接,影响学习记忆等认知功能。CD59 作为机体广泛表达的重要内源性补体系统抑制蛋白,在正常生理情况下,是否可以抑制补体C1q/C3等介导的补体通路激活?或者作为“不要吃我”(“Don’t Eat Me”) 的信号分子标记突触?从而保护突触不被小胶质细胞修剪,进而影响学习记忆等认知功能?这些问题均不清楚。 本研究利用基因敲除小鼠,结合行为学、膜片钳电生理、分子生物学等技术探究了内源性补体抑制蛋白CD59在脑内的正常生理功能。在认知功能方面,敲除CD59,导致小鼠海马依赖的空间参考记忆能力受损,这与以往报道补体影响认知功能颇为一致。在突触传递功能方面,本研究发现敲除CD59特异性地损伤抑制性突触传递功能,而不影响兴奋性突触传递。这不同于以往报道发现的补体主要影响兴奋性突触传递。在进一步探究CD59调控抑制性突触传递的机制时,虽然发现CD59 定位于抑制性突触前,但不是“Don’t Eat Me”的信号分子。敲除CD59 也并不影响小胶质细胞对抑制性突触的修剪,亦不改变抑制性突触数目。因此,CD59并不是通过以往报道的补体因子介导小胶质细胞修剪突触的方式调控突触传递功能。 进一步研究发现,CD59可与定位于突触囊泡膜上的关键SNARE蛋白VAMP2相结合,并能促进控制神经递质释放的SNARE蛋白复合物的形成,从而发挥“直接”调控突触传递功能的作用。该研究拓展了补体系统通过修剪突触,从而“间接”调控突触传递的传统认识,发现了一条通过结合突触囊泡关键蛋白,进而“直接”调控神经递质释放的新机制。此外,补体介导的突触修剪也被发现在诸多神经退行性疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化,以及及精神类疾病如精神分裂症中过度激活,最终导致突触丢失和认知障碍。而CD59在这些疾病的发生发展中均表现出表达异常,本研究发现免疫补体抑制蛋白CD59在正常大脑中的生理作用,可为后续研究CD59在这些临床相关的神经退行性和精神类疾病中的作用提供基础,为开发治疗方案提供新的视角。 博士研究生文朗为该论文的第一作者,毕丹蕾特聘副研究员和申勇教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部、中国科学院、国家自然科学基金委的资助。 原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00360-1
  • 《Cell | 大麻素受体选择性信号转导机制》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-12-15
    • 2023年12月14日,浙江大学医学院李晓明教授课题组、张岩教授课题组合作在Cell上发表了题为 Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism 的研究论文。 大麻,早在千年之前传统医学的经典著作《黄帝内经》中就被记载了是拥有治疗价值的药物,其中的活性成分作用于人体内的大麻素受体,可以有效治疗焦虑、抑郁、疼痛和癫痫等疾病。然而,大麻类药物因为其严重的副作用,包括药物耐受、成瘾以及躯体僵直等,极大地限制了它的临床应用。那么,如何让大麻在发挥治疗作用的同时减弱或规避其副作用,成为了亟待解决的科学难题。 该项研究成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1的β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构,结合细胞水平功能分析阐明了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素以及下游G蛋白和β-arrestin选择性信号转导机制,为推动开发精细调控CB1功能信号的合成大麻素奠定基础,从而在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。