《Cell | 大麻素受体选择性信号转导机制》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-12-15
  • 2023年12月14日,浙江大学医学院李晓明教授课题组、张岩教授课题组合作在Cell上发表了题为 Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism 的研究论文。

    大麻,早在千年之前传统医学的经典著作《黄帝内经》中就被记载了是拥有治疗价值的药物,其中的活性成分作用于人体内的大麻素受体,可以有效治疗焦虑、抑郁、疼痛和癫痫等疾病。然而,大麻类药物因为其严重的副作用,包括药物耐受、成瘾以及躯体僵直等,极大地限制了它的临床应用。那么,如何让大麻在发挥治疗作用的同时减弱或规避其副作用,成为了亟待解决的科学难题。

    该项研究成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1的β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构,结合细胞水平功能分析阐明了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素以及下游G蛋白和β-arrestin选择性信号转导机制,为推动开发精细调控CB1功能信号的合成大麻素奠定基础,从而在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。


  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423012679
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    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-14
    • 2024年4月10日,清华大学陈春来、斯坦福大学Brian K. Kobilka、加州大学洛杉矶分校Matthias Elgeti共同通讯在Nature发表题为Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the μ-opioid receptor的文章,深入研究了μ-阿片受体这种重要的G蛋白偶联受体(GPCR)的复杂结构和动力学特性,其在疼痛管理和各种生理过程的调节中发挥着关键作用。 阿片受体是一类存在于人体神经系统中的蛋白质受体,对阿片类药物(如吗啡、哌替啶等)及内源性阿片肽(如内啡肽、外啡肽等)起作用。这些受体主要分布于中枢神经系统(如大脑和脊髓)以及周围神经系统中的神经元上。阿片受体有μ、κ、δ等多种类型。这项研究的重点是了解从拮抗剂到超效激动剂等不同配体的结合如何调节μ-阿片受体(μOR)的构象整合。通过结合包括DEER和smFRET等的尖端技术,研究人员发现了受体构象动力学及其对信号转导的影响的显著细节。其中一个关键发现是识别了TM6的特定构象状态,已知TM6在GPCR激活中起着关键作用。DEER揭示了六种不同构象状态的复杂集合,研究人员将其分为非活性(R1和R2)和活性(R3和R4)状态。重要的是,发现这些状态的相对群体受到结合配体性质的强烈影响,拮抗剂有利于非活性构象,而高效激动剂稳定活性状态。 此外,研究人员证明,受体下游转导子G蛋白和β-arrestin的结合可以进一步调节构象平衡。值得注意的是,G蛋白结合优先稳定R3活性状态,而β-arrestin结合与R3和R4活性状态表现出更混杂的相互作用。这些发现表明,受体的构象动力学在决定不同信号通路的信号偏向方面起着至关重要的作用。smFRET实验提供了对受体构象动力学更深入的了解。通过使用两种不同的荧光团对,研究人员能够捕捉受体内的快速(<100ms)和慢速(>100ms)构象转变。作者发现快速转变是配体依赖性的,FRET峰的位置与结合配体的功效相关。另一方面,缓慢的转变归因于受体的细胞内环2(ICL2)的结构变化,而ICL2对G蛋白的结合和激活至关重要。 研究人员通过检查GDP对μOR-G蛋白复合物的影响,进一步探索了受体的构象动力学和G蛋白偶联之间的相互作用。他们的研究结果表明,高效和超高效激动剂不仅促进了无核苷酸的μOR-G蛋白复合物的形成,而且降低了GDP的亲和力,从而促进了G蛋白的活化。相反,低效力的G蛋白偏向激动剂表现出更稳定的GDP结合的μOR-G蛋白复合物,为其降低的信号功效提供了解释。 总的来说,这项研究代表了整合结构生物学的一项成就,揭示了配体结合调节μ-阿片受体构象动力学的复杂而微妙的方式。通过揭示支配受体激活和信号转导的潜在结构变化,这项工作有可能为开发针对阿片受体系统的更具选择性和更安全的治疗剂提供信息。
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-03-09
    •   内皮素(Endothelin,ET)是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素,包括ET-1,-2和-3三种亚型,由氨基段、羧基端和中部的α螺旋区组成(图1a)。ET-1是已知最强且作用最为持久的血管收缩肽之一。ETs通过作用于内皮素受体(ETRs)调节人体多种重要的生理和病理过程。ETRs由ETAR和ETBR两种亚型组成,属于典型的A类G蛋白偶联受体。在被ET-1激活后,ETAR和ETBR呈现相反的血管调节作用:ETAR激活导致长时间的血管收缩效应,而ETBR则介导血管扩张。内皮素系统对于维持血管稳态中发挥着重要作用,与多种器官系统的血管疾病密切相关,是治疗心血管系统疾病的重要靶标之一。   ETs对两种ETRs亚型表现出不同的亲和力,其中ETAR对ET-1和ET-2表现出相当级别的亲和力(亚纳摩尔),但对ET-3的亲和力弱100倍,而三种ETs对ETBR 的亲和力相同。IRL1620是一种ETs多肽类似物,但其序列不含ETs的氨基段,可以高选择性地激活ETBR(图1b),目前在临床研究中被应用于缺血性脑卒中、癌症的辅助治疗等。目前尚无针对ETAR亚型的结构研究,因此多肽识别ETAR的机制,以及两种ETRs亚型对不同内源多肽和多肽类药物的精确选择性机制尚不明确,这也是内皮素及其受体研究领域的重要科学问题之一。   2023年3月7日,中国科学院上海药物研究所徐华强团队联合临港实验室蒋轶研究员、中国科学院上海药物研究所/中山药物创新研究院段佳研究员共同在Nature Communications发表了最新的研究成果“Structural basis of peptide recognition and activation of endothelin receptors”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体ET-1结合于ETAR/ETBR-Gq复合物的结构,选择性激动剂IRL1620结合于ETBR-Gi复合物的结构,分辨率分别为3.0埃,3.5埃和3.0埃(图1c-e)。   该研究展示了ETRs激活的构象特征,表明ETRs对ET-1/-2/-3保守的识别机制。ETs的羧基末端插入ETRs的配体结合口袋对ET-1所诱导的ETRs激活至关重要。ETs的羧基末位残基W21与“Toggle switch”残基W6.48的直接相互作用触发了家族性ETRs的激活。科研人员进一步从结构的视角对ETRs的配体选择性进行了阐述,提出两种受体亚型在结合口袋大小和受体胞外表面的静电电势的差异决定了配体对ETRs多肽的识别选择性。该研究成果在分子层面上揭示了ETRs与配体相互作用的机制,加深了对ETRs的激活以及对配体的选择性的理解,为设计靶向特定ETRs亚型的药物奠定了结构基础。   本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。上海药物研究所硕士研究生纪语婕、段佳研究员、袁青宁为该论文的共同第一作者。徐华强研究员、蒋轶研究员、段佳研究员为共同通讯作者。该项工作获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、上海市科技重大专项等项目的资助。   全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-36998-9