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《一线抗结核药物及莫西沙星的群体药代动力学及有限采样法研究》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 李阳
  • 发布时间：2014-12-17

  • 抗结核病药物的治疗药物监测（TDM）研究目前正专注于血浆峰浓度，但总暴露量[0-24小时的药时曲线下面积(AUC0-24)]可能与药物疗效的关系更为密切。基于此，来自荷兰Radboud大学医学中心、格罗宁根大学医学中心的研究人员评估了所有4种一线抗结核药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）及莫西沙星的群体AUC0-24数据，同时使用有限采样法以便于预估AUC0-24值，其相关成果于2014年6月10日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。

    该研究涉及的AUC0-24和其它药代动力学（PK）参数是根据在两家当地的结核病转诊中心进行PK采样的结果确定的。采用多元线性回归——最优子集选择的方法来推到有限采样方程；采用Jackknife方法计算中位数百分比预测误差和中位数绝对百分比预测误差，用于评估预测值的偏倚和不准确性。研究结果显示，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星的几何平均AUC0-24值分别为41.1、15.2、380、25.5和33.6?h?mg/L。此外，在各个固定采样点处进行有限采样能够同时提升对各类药物AUC0-24值进行预测的准确性和精确性。

    由于该研究缺少针对AUC0-24的临床试验目标值，因此在治疗药物监测研究中可将平均AUC0-24值当作参考值使用。利用有限采样法计算AUC0-24在多数情况下是可行的，可使TDM研究在更大规模样本条件下进行。

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    • 建议使用莫西沙星治疗药物监测（TDM），以提高结核病治疗效果，并降低获得性耐药性。有限采样策略（LSS）能够通过使用少量适当定时的样本来估计感兴趣的参数（浓度-时间曲线下面积）来减少TDM的负担。研究者旨在开发单独使用莫西沙星（MFX）和联合使用利福平（MFX + RIF）一起治疗结核病（TB）患者的LSS。建立了针对MFX（n = 77）和MFX + RIF（n = 24）群体药代动力学（popPK）模型。此外，开发了使用贝叶斯方法和多元线性回归的LSS。 采用Jackknife分析对popPK模型和多元线性回归LSS进行内部验证。测试了临床上可行的LSS（1-3个样品，给药后6小时跨度和1小时间隔）。莫西沙星暴露在MFX的单室模型（平均-5.1％，标准误差[SE] 0.8％）和MFX + RIF（平均-10％，SE 2.5％）中略微被低估。 MFX和MFX + RIF（0和6小时）的贝叶斯LSS略微低估了药物暴露（MFX平均值-4.8％，SE 1.3％; MFX + RIF平均值-5.5％，SE 3.1％）。 MFX（0和4小时）和MFX + RIF（1和6小时）的多元线性回归LSS分别显示0.2％（SE 1.3％）和0.9％（SE 2.1％）的平均过高估计。使用贝叶斯方法（MFX和MFX + RIF; 0和6小时）和多元线性回归（MFX，0和4小时; MFX + RIF，1和6小时）成功开发LSS。这些LSS可以在临床实践中应用，以促进结核病患者中莫西沙星的TDM。
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    • 尚未确定儿童抗结核（抗结核）药物的最佳剂量。 2010年，世界卫生组织（世卫组织）建议修订儿童一线抗结核药物的剂量。迄今为止，调查世卫组织修订剂量充足性的药代动力学（PK）研究产生了矛盾的结果。我们使用来自这些研究中的一个数据进行群体PK建模，以确定最佳剂量范围。建议使用利福平（RIF）、异烟肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB）对加纳结核病儿童进行至少4周的治疗，在给药前和给药后1、2、4、8小时收集血液样本。通过验证的液相色谱 - 质谱法测定药物浓度。应用非线性混合效应模型来描述使用MonolixSuite2016R1（Lixoft，France）的那些药物的群体PK。进行贝叶斯估计，计算浓度 - 时间曲线（AUCs）下观察区域和预测区域之间的相关系数、偏差和精度，并对Bland-Altman图进行分析。 RIF和PZA的群体PK通过单室模型描述，而INH和EMB通过两室模型描述。血浆最大浓度（Cmax）和AUC目标是基于印度儿童的公布结果。除了在较低重量范围内的N-乙酰基转移酶2非慢速乙酰化剂（快速和中间乙酰化剂）之外，儿童TB患者的最低目标值可以在WHO推荐的RIF和INH剂量方案中获得。然而，较高的成人目标在RIF和INH无法获得。这个目标同样在 PZA和EMB无法获得。 （本研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识号为NCT01687504。）
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