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《JMC：合成抗生素治疗耐药性细菌感染展现潜力》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-03-26

  • 根据最近一项研究，一种新型的人工抗生素能够成功地抵抗超级细菌的感染，这是三十年来在抗生素领域的最重要的突破之一。

    这项突破对于开发新型的泰斯巴汀（teixobactin，一种2015年被美国科学家们发现于土壤样本中的新型抗生素，可以用于治疗耐药性金黄色葡球菌以及耐药性场球菌）类似药物也具有重要的意义。

    来自英国林肯大学的研究者们发现一类与太巴斯汀相似的合成类药物，能够治疗小鼠的细菌感染。这一发现表明这种新型的化合物可以作为新型抗生素的模板进行开发。

    通过将抗生素结构的关键部位的氨基酸进行置换，研究者们使得泰巴斯汀的制备工艺变得更加简单，此外，这种简化版本的泰巴斯汀同样具有极强的体外杀伤耐药性细菌的能力。之后，来自新加坡眼科研究所的研究者们检测了该化合物对小鼠感染的治疗效果。

    结果显示，这种药物不仅能够消除感染，而且能够将感染负面症状降到最低，这一效果远远优于临床上常用的抗生素莫西沙星。相关结果发表在最近一期的《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上。

    根据估计，到2050年每年将会有1000万人受到耐药性细菌感染，因此开发新型的抗生素显得尤为重要。

    对此，来自林肯大学的新药研发专家Ishwar Singh称："将这种简化版本的泰巴斯汀又能够与开发抗感染的新型抗生素，有助于进一步提高泰巴斯汀的治疗效果"。

  • 原文来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b01634
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相关报告

  • 《Cell：首次利用噬菌体成功治疗抗生素耐药性分枝杆菌肺部感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-15
    • 在一项新的研究中，来自美国国立犹太医学中心、匹兹堡大学和科罗拉多大学的研究人员首次成功使用噬菌体---杀死细菌的病毒---来治疗抗生素耐药性的分枝杆菌肺部感染，这就为国立犹太医学中心的一名患有囊性纤维化的年轻患者接受挽救生命的肺部移植扫清了道路。这项病例研究报告指出，这些作者成功使用噬菌体来治疗这名患者（即下文的Jarrod Johnson）的脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）肺部感染。相关研究结果于2022年5月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection”。 论文第一作者兼论文共同通讯作者、美国国立犹太医学中心成人囊性纤维化项目主任Jerry Nick博士说，“我们多年来一直试图用多种抗生素清除这种分枝杆菌感染，但没有成功。当我们使用这种细菌自身的天敌（即噬菌体）时，我们能够清除这种感染，这导致了成功的肺部移植。” 肺部移植受者Jarrod Johnson说，“我非常感谢所有参与我的治疗的人的努力、坚持和创造力。我以为我将会死去。他们真地拯救了我的生命。” 囊性纤维化是一种遗传性疾病，会导致肺部堆积厚厚的粘液，导致反复的细菌感染，从而损害肺部并可能导致呼吸衰竭。尽管新的治疗方法已经极大地改善了囊性纤维化患者的预后，但这些患者的预期寿命仍然显著降低。 分枝杆菌是一种常见而广泛存在的细菌属，可引起结核病、麻风病和非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacterial, NTM）感染。脓肿分枝杆菌是一种特别具有侵袭性和挑战性的NTM感染。多种抗生素的组合使用和延长一年或更长时间的治疗往往是不成功的。美国国立犹太医学中心拥有美国最大的成人囊性纤维化项目，是一个治疗NTM感染的领先中心。 Johnson是一名26岁的囊性纤维化患者，在他的一生中反复遭受肺部感染。小时候，他每年都要在不同的医院住院数次。成年后，在六年的时间里，他经历了持续的脓肿分枝杆菌感染后，他的肺部功能迅速下降，并接受了多次不成功的治疗。到2020年，他的肺部功能已经下降到了30%以下。如果不进行肺部移植，医生认为他很可能在短短几年内死亡。 Johnson曾被三个移植中心拒绝进行肺部移植，主要是因为他的分枝杆菌感染。分枝杆菌可以从肺部扩散到皮肤和其他组织，这可能会使接受肺部移植的患者在接受免疫抑制药物治疗时陷入困境。Nick博士和他的团队考虑将噬菌体作为一种潜在的治疗方案。Johnson曾在位于美国丹佛市的圣约瑟夫医院（Saint Joseph Hospital）住院，在接受噬菌体治疗之前的一年里，他在那里度过了200多天。 噬菌体是攻击细菌的病毒。近年来，随着越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，人们对用它们来治疗细菌感染的兴趣也越来越大。论文共同通讯作者、匹兹堡大学生物科学教授Graham Hatfull博士是发现和使用噬菌体来治疗分枝杆菌感染的领导者，并提供了用于治疗Johnson的噬菌体。 噬菌体通常只对少数类型的细菌具有特异性。2016年，Nick博士和他的同事们提供了来自Johnson肺部的脓肿分枝杆菌样本，旨在寻找一种能够杀死这种分枝杆菌的噬菌体。Hatfull博士和他的团队筛选了几十种候选噬菌体，并确定了两种能有效杀死感染Johnson肺部的脓肿分枝杆菌的噬菌体。他们对这两种噬菌体进行了基因改造，以优化它们的治疗潜力。 Nick博士说，“这项新的研究可以作为未来使用噬菌体治疗严重脓肿分枝杆菌肺部感染患者和拯救生命的路线图。” 美国国立犹太医学中心的医生们获得了美国食品药品管理局（FDA）的授权，可以同情地使用这种实验性治疗。Johnson在2020年9月接受了他的第一次噬菌体输注，随后500天内每天输注两次。在两个月内，多种基因组、细胞培养和临床标志物表明，该疗法正在取得成功。噬菌体治疗开始后仅一年多，Johnson的肺部感染似乎已被清除了。 论文共同作者、科罗拉多大学肺移植项目医学主任Alice L. Gray博士认为，Johnson的肺部移植目前是安全的，并将他列入了联系人名单。Johnson于2021年10月在科罗拉多大学医院（UCHealth）移植中心接受了新肺移植，并与Gray博士合作，在整个手术过程和康复期间一直使用噬菌体疗法。一系列标志物表明Johnson在肺部移植后没有感染的迹象。Johnson如今已经停止了对脓肿分枝杆菌的所有治疗，并过上了正常的生活。 匹兹堡大学的Hatfull博士及其团队已经报告了另外两例严重分枝杆菌感染病例成功地对噬菌体疗法产生反应。这两例病例主要与皮肤感染有关。在这些成功病例研究的指导下，使用噬菌体治疗更广泛的患者将有助于确定抗体和噬菌体抵抗性的作用。 参考资料： 1. Jerry A. Nick et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.024. 2. First successful treatment of antibiotic-resistant mycobacterial lung infection with bacteriophages https://medicalxpress.com/news/2022-05-successful-treatment-antibiotic-resistant-mycobacterial-lung.html
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  • 《解决细菌耐药性新尝试：免疫+抗生素组合拳》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-11
    • 利用人体免疫力已被证明是治疗癌症的有效方法，美国宾州Lehigh大学的科学家们正在用同样的思路来辅助现有抗生素治疗耐药菌。 目前，世界上有数百万人被耐药性极强的超级细菌（superbugs）所感染，每年约70万人死于耐药性感染。抗生素耐药问题日益突出，人们急需研发新型抗生素来抵抗超级细菌的入侵。其中作为引起人类感染性疾病的主要病原之一，革兰氏阴性菌对临床常用抗生素有很强的耐药性，是当前最受关注的耐药菌。 Lehigh大学生物化学副教授Marcos Pires博士领导的团队将抗原表位（可被自身免疫系统识别）与多粘菌素B（polymyxinB，一种colistin）连接起来，创建了他们称之为“细菌免疫治疗”或“免疫抗生素”的新型组合产物去抵御耐药菌。其中“多粘菌素B”可与革兰氏阴性菌表面的脂类A特异性结合，而“抗原表位”可以引发免疫反应。试验结果显示，该产物可以在人体血清内杀死大量的大肠杆菌，同时可以在活体宿主中结合在革兰氏阴性菌的表面上。这一结果于近期发表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外，他们还与Lehigh大学Wonpil Im教授的团队合作，通过计算生物物理学的方法研究抗生素与细菌膜的相互作用，建设了一个阐明免疫反应发生后细胞表面变化的模型。 Pires教授团队过去曾经将人体可识别的抗原与D-氨基酸接合在一起。革兰氏阳性菌合成外膜时会使用这些改装过的、连接抗原的D-氨基酸，进而可以引发人体的免疫反应。但对于大肠杆菌和绿脓杆菌这些革兰氏阴性菌来说就没那么容易了。革兰氏阴性菌的细胞膜有一层额外保护，使得他们难以被杀死，同时这些细菌也在不停进化，造成抗生素失效，让抵抗这类细菌变得愈加困难。 例如，在2016年的全球抗生素危机中，美国发现了第一种具有MCR-1基因的大肠杆菌感染，这种基因使得大肠杆菌对colistin产生抗性，这一最后抗生素防线失效。 很多科学家都在研究如何对抗革兰氏阴性菌的自我保护，例如一个基因泰克（Genentech）团队也在通过免疫学的思路来解决这一问题。他们设计了一种单克隆抗体可以特异性地与BamA（β-barrel assembly machine，β-桶蛋白组合酶）结合。BamA可以帮助革兰氏阴性菌细胞膜β桶蛋白（β-barrel proteins）的折叠和嵌入整合。拮抗BamA则可以抑制细胞膜β桶蛋白的折叠，导致周质应激压力，破坏外膜完整性，进而杀死细菌。基因泰克的研究结果于近期发表在《PNAS》上。 Pires博士表示：“试验结果说明这一合成产物可以在杀死细菌的同时引发免疫反应，利用这样的组合拳击毙难以杀死的细菌，我们相信这样的方法很有潜力，值得进一步开展体内研究。” 接下来，Pires博士的团队计划在复杂动物中进行体内研究，他们也在考虑类似基因泰克团队的方法，即不但利用人体自由的免疫反应，同时要加入互补的外源单克隆抗体以获得更好的效果。
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