2024年5月22日，剑桥大学Ludovic Vallier、Irina Mohorianu、Michael Allison共同通讯在Nature发表题为Acquisition of epithelial plasticity in human chronic liver disease的文章，采用尖端的单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）来剖析代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中上皮可塑性的细胞动力学和分子机制。
作者开发了一种从纤维化肝活检中分离高质量细胞核的方案，使他们能够捕捉不同MASLD阶段的细胞景观的全面快照。他们的分析揭示了肝脏结构的深刻变化，包括肝细胞分带（hepatocyte zonation）的丧失、胆管树（biliary tree）的广泛重塑，以及共表达肝细胞和胆管细胞标志物的细胞的出现——这是上皮可塑性的标志。值得注意的是，作者发现这种可塑性的获得是一个渐进的过程，最终导致终末期MASLD中出现真正的双表型细胞。有趣的是，这些细胞并非来源于干细胞或去分化事件，而是通过肝细胞和胆管细胞之间的转分化（transdifferentiation）产生的。作者将他们的单细胞数据与3D成像技术完美地结合在一起，揭示了这些表型细胞在重塑的胆管树中的空间结构。
该研究的关键发现之一是识别了与转分化过程相关的特定因素，如SOX4、KRT23、KLF4和NCAM1。作者证明了其中一些因子在增殖的双表型细胞中表达，这表明可塑性和细胞分裂之间存在潜在联系。作者认为PI3K–AKT–mTOR通路是胆管细胞向肝细胞转分化的关键调节因子。使用肝内胆管上皮细胞类器官作为模型系统，他们表明，对该途径的抑制阻碍了肝细胞标志物的形成，而激活则促进此过程。考虑到胰岛素抵抗和MASLD进展之间的已知关联，这一发现表明胰岛素信号传导和上皮可塑性的诱导之间存在着未知的联系。
总之，此工作揭示了慢性肝病的一个先前未被充分重视的方面。通过揭示上皮可塑性的细胞和分子基础，这项研究不仅推进了我们对肝脏生物学的基本理解，而且为针对慢性肝病以及其他进行性疾病的这一过程的潜在治疗干预铺平了道路。
