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《Nature | PTPN2/PTPN1抑制剂ABBV-CLS-484释放出有效的抗肿瘤免疫》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-07

  • 2023年10月4日，美国AbbVie公司J和Broad研究所的研究人员在Nature上发表了题为The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity的文章。

    该研究报告AC484是首个适于治疗应用的PTPN2/N1抑制剂。AC484在多种小鼠抗PD-1耐药模型中均显示出强大的单药疗效。该药通过广泛影响肿瘤细胞和多种免疫细胞群体，增强了抗肿瘤免疫应答。JAK-STAT信号传导激活增强被认为是AC484与免疫检查点抑制剂不同的关键作用机制。这些发现揭示出靶向细胞内免疫调节因子是一种很有前景的肿瘤免疫治疗策略。




    本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/pFpuAGXSuOWwaBj9kXynDw

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06575-7
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    • 7月19日，由丹娜法伯癌症研究院、哈佛医学院、哈佛-麻省理工大学Broad研究所等机构联合发表在《Nature》上题为“In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target”的文章， 阐述了通过体内CRISPR筛选，鉴定了基因Ptpn2是肿瘤免疫治疗靶点。 PD-1检查点阻断免疫治疗只对少数癌症患者有效，这表明额外的治疗策略是必要的。在这个文章中，研究人员使用一种基于CRISPR–Cas9基因编辑技术的体内基因筛选方法，在免疫治疗的小鼠移植性肿瘤中寻找仍未被发现的免疫治疗靶标。研究人员检测了黑色素瘤细胞中2368个基因的表达，识别这些基因对检查点阻断的协同或造成阻力的效果。研究中发现并证实了已知的免疫逃逸分子PD-L1和CD47以及干扰素γ信号通路的缺陷会导致抗免疫治疗结果。通过敲除涉及多种不同信号通路的基因，包括NF-κB信号通路、抗原呈递和非折叠蛋白反应等相关基因，使肿瘤细胞对免疫治疗敏感。另外研究中还发现，肿瘤细胞中蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPN2的缺失增强了免疫治疗的疗效，且主要是通过提高干扰素γ介导的抗原呈递和生长抑制的生物过程。该研究结果表明，肿瘤模型中的体内基因筛选方法可以识别未预料到的新的免疫治疗靶点。 目前，利用基因编辑技术的功能基因组学方法的应用主要集中于肿瘤细胞生长、转移和耐药性所需基因的识别中。此项研究将这种方法扩展应用于肿瘤细胞与免疫系统的相互作用研究中，研究人员预计此方法可以广泛应用到系统识别控制癌细胞和免疫系统间相互作用的基因研究中。 （马丽丽 编译）
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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
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    • 2024年7月12日， 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章，揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1（mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1）抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA（dsDNA）传感在mIDH1抑制中的关键作用，揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。 该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素（IFN）信号传导的影响。众所周知，mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG（(R)-2-hydroxyglutarate）的产生有关，后者会破坏各种细胞过程，包括表观遗传调控。作者证明，mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化，随后肿瘤细胞增殖减少，CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调，表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明，mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒（ERV）转录物。ERV是古代病毒感染的残余物，散布在哺乳动物基因组中，在某些条件下可以重新激活。该研究发现，mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷，编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时，DNA发生去甲基化，释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶（RT）产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导，从以类病毒刺激激活免疫监视。 cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明，mIDH1导致免疫冷肿瘤（如肝内胆管癌（ICC）和胶质瘤）中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转，恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活，对抗肿瘤反应至关重要。然后，该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞，表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱，发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一，CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型，还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。 基于这些观察，该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明，mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活，以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知，引发I型IFN信号传导，导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持，其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后，该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明，mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调，以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求，突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。 总之，此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用，以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解，为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。
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