2024年7月12日， 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章，揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1（mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1）抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA（dsDNA）传感在mIDH1抑制中的关键作用，揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。
该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素（IFN）信号传导的影响。众所周知，mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG（(R)-2-hydroxyglutarate）的产生有关，后者会破坏各种细胞过程，包括表观遗传调控。作者证明，mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化，随后肿瘤细胞增殖减少，CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调，表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明，mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒（ERV）转录物。ERV是古代病毒感染的残余物，散布在哺乳动物基因组中，在某些条件下可以重新激活。该研究发现，mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷，编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时，DNA发生去甲基化，释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶（RT）产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导，从以类病毒刺激激活免疫监视。
cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明，mIDH1导致免疫冷肿瘤（如肝内胆管癌（ICC）和胶质瘤）中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转，恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活，对抗肿瘤反应至关重要。然后，该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞，表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱，发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一，CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型，还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。
基于这些观察，该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明，mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活，以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知，引发I型IFN信号传导，导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持，其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后，该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明，mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调，以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求，突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。
总之，此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用，以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解，为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。
