背景:
以脂质代谢受损和活性氧生成增加为特征的线粒体功能障碍导致脂质过氧化和铁下垂。睑下垂症是一种细胞死亡的炎症模式,促进补体激活和巨噬细胞募集。在肺动脉高压(PAH)中,肺动脉内皮细胞表现出促进睑下垂的细胞表型。此外,在肺部脉管系统中存在异位补体沉积和炎性巨噬细胞积聚。然而,铁下垂抑制对这些致病机制和肺脉管系统的细胞景观的影响尚未完全确定。
方法:
多组学和生理学分析评估了睑下垂抑制如何调节临床前肺动脉高压。确定了腺相关病毒1介导的前下垂蛋白ACSL(酰基辅酶a合成酶长链家族成员)4的表达对肺动脉高压的影响,一项人类遗传关联研究进一步探讨了前下垂和肺动脉高压之间的关系。
结果:
Ferrostatin-1,一种小分子铁下垂抑制剂,减轻野百合碱大鼠肺动脉高压的严重程度。RNA测序和蛋白质组学分析表明,睑下垂与肺动脉高压的严重程度相关。RNA测序、蛋白质组学和共聚焦显微镜显示补体激活和促炎细胞因子/趋化因子被ferrostatin-1抑制。此外,去卷积RNA测序显示,ferrostatin-1对抗内皮、平滑肌和间质巨噬细胞丰度和基因激活模式的变化。缺铁性肺动脉内皮细胞损伤相关的分子模式重构了转录组特征和线粒体形态,促进了肺动脉平滑肌细胞的增殖,并在体外单核细胞中产生了促炎表型。腺相关病毒1-Acsl4诱导大鼠炎症性PAH表型。最后,在Vanderbilt BioVU数据库中,6个睑下垂症基因的单核苷酸多态性确定了睑下垂症和肺动脉高压严重程度之间的潜在联系。
结论:
睑下垂症通过肺部脉管系统的代谢和炎症机制促进PAH。