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《Nature | 工程酵母实现QS-21疫苗佐剂全合成》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-05-10

  • 2024年5月8日，加利福尼亚大学伯克利分校Jay D. Keasling团队在世界知名期刊Nature上发表了一篇名为Complete biosynthesis of QS-21 in engineered yeast的论文。

    在当前的疫苗研究领域中，佐剂的使用对于提高疫苗的免疫原性和效果至关重要。其中，QS-21作为一种基于皂苷的佐剂，在临床上已被证明具有强效的作用，并且是目前唯一获得人类临床批准使用的皂苷类佐剂。然而，由于QS-21复杂的结构，其供应一直面临着严重的限制。目前，供应主要依赖于从智利皂树中耗时费力地提取，或者采用低产量的全合成方法。因此，解决QS-21供应问题并提高其生产效率具有重要意义。


    该研究通过调控酵母的代谢途径和引入异源酶，成功地在酵母中实现了QS-21的生物合成。同时，通过模仿植物细胞的亚细胞分化过程，在酵母中实现了QS-21的完整生物合成。该研究还指出，由于酵母的生物合成平台，可以产生QS-21的结构变体，通过表达替代途径酶或制备QS-21的片段，利用酶的多样性，寻找新型疫苗佐剂的领先候选物。此外，该研究强调了在工程酵母中合成QS-21的可行性，提出了取代基于种植园的皂苷供应的工业发酵方法的可能性，从而大幅增加QS-21的供应量，以满足对有效疫苗佐剂不断增长的需求。


  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07345-9
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  • 《生物全合成的自组装纳米疫苗研究取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-09
    • 新型疫苗的快速研制对于防治突发传染病和重大疾病具有重要意义。组分设计、剂型构建、制备工艺与疫苗的应用效果和转化潜力密切相关。近日，中国科学院过程工程研究所与军事医学研究院生物工程研究所合作，采用生物全合成技术构建一种自组装蛋白纳米颗粒，以此为“底盘”制备的多糖和多肽类纳米疫苗，在多种动物模型中均展现出良好的安全性和高效的免疫应答水平，显着增强了传染病预防和肿瘤治疗的效果。 针对现有纳米疫苗体系制备工艺繁琐、抗原负载量低、机体免疫应答较弱等难题，该研究将细菌毒素B5（能够与细胞表面受体神经节苷脂结合）和非天然三聚体肽融合，构建出一种安全高效的自组装纳米疫苗“底盘”，用于新型疫苗的按需快速构建。该纳米疫苗“底盘”为生物合成的蛋白骨架，避免了外源性合成材料的引入，保证了疫苗使用的安全性。采用融合表达或蛋白糖基化修饰策略，可轻松实现多肽、多糖等不同类型抗原在“底盘”上的高效负载，无需额外化学偶联过程。相比于单纯抗原，纳米疫苗避免了抗原在注射部位的快速清除，同时实现了淋巴结的有效富集。在无需额外添加佐剂的情况下，纳米疫苗能够快速激活抗原提呈细胞，并促进对抗原的摄取和交叉提呈，进而强化后续的免疫应答水平。 基于该纳米“底盘”构建的多糖结合疫苗在小鼠、猴等多种动物模型中成功诱导生成了针对志贺氏菌和甲型副伤寒沙门氏菌的高水平保护性抗体，其抗体滴度远优于商品化铝佐剂剂型。而基于该纳米“底盘”构建的肿瘤疫苗同样表现优异，能够快速激发小鼠体内的细胞免疫应答，显着抑制肿瘤生长并延长了小鼠存活时间。这种通用的“底盘”策略及模块化组合的疫苗设计理念，为抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等高效疫苗的研发提供了新思路。
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  • 《迎战奥密克戎 专家点名“疫苗佐剂”》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-03-25
    • 　奥密克戎来袭、突破性感染增加，使得“拒毒于机体之外”成为不少疫苗研发者的更高目标。 　　如何阻断奥密克戎的感染和传播？除研制专门针对奥密克戎变异株的疫苗之外，不少专家还“点名”强调要关注疫苗佐剂在阻断病毒传播上的巨大潜力。 　　大多数人只听说过疫苗，没听说过佐剂。那么佐剂究竟是什么？3月24日，科技日报记者连线采访了清华大学药学院研究员张永辉。 　　疫苗佐剂系统：不在C位，胜似C位 　　“一听名字，大家就能明白，佐剂有着辅佐的作用。”张永辉说，但这不意味着它是配角，它在疫苗中的作用非常关键。 　　在我们常用的新冠灭活疫苗的一小瓶溶液中，除了有效的抗原（能激发免疫反应的疫苗主要成分），还有一种主要成分为氢氧化铝（或磷酸铝）的佐剂系统，起着吸附和免疫增强的作用。 　　事实上，佐剂在疫苗还没进到身体里之前就在奏效。例如，通过吸附作用，能避免抗原“挂壁”，确保全剂量注射。 　　进入身体后，佐剂还能增强免疫反应。有理论认为铝佐剂使可溶性抗原微粒化，激发树突状细胞的吞噬作用，也有人认为佐剂将抗原锁定在呈递细胞上，加强抗原呈递……总之，佐剂可能通过不同途径增强人体的免疫反应。 　　简言之，上可稳住抗原、下可激活免疫，这样看来，佐剂系统有那么点“辅政大臣能上达君庭，下达百姓”的意思。因此，它虽不在C位，却胜似C位。 　　需要说明的是，不是所有的疫苗都需要佐剂。例如新冠病毒腺病毒载体疫苗就无需佐剂，因此可以通过气雾化，制成吸入式疫苗。 　　佐剂创新，能激发“团灭”病毒的细胞免疫 　　“单纯的抗原进入体内，产生的抗体往往不足，需要佐剂帮助才能产生更多的抗体。”张永辉表示，但有的时候，只有抗体也不够，还需要召集很多T细胞、巨噬细胞等“细胞杀手”来一起对付一些已经感染了病毒的细胞。 　　让病毒在被感染细胞中“团灭”，细胞免疫必不可少。新型佐剂由于可以刺激细胞免疫，近些年来备受青睐。 　　“由于免疫学基础研究的进展，人们发现天然免疫通过一个叫作模式识别受体的东西，来识别包括新冠病毒在内的病原体。”张永辉说，如果新佐剂能作用于这个识别受体，那么，疫苗带来的信号就会更好地传递给免疫系统，进而引发更好的体液免疫（中和抗体产生作用）、细胞免疫。 　　新佐剂是能够激发体内模式识别受体的一种小分子物质。张永辉解释：“目前其面临的窘境一定程度上是由于我们对佐剂的作用机理缺乏了解，这也导致佐剂开发的新靶点严重缺乏。” 　　事实上，目前全球批准使用的新佐剂只有5种。而我国佐剂使用较单一，绝大部分为铝佐剂。 　　“细胞免疫能帮助病毒被进一步‘肃清’。”张永辉说，而铝佐剂不能满足提供细胞免疫的需求，应积极研发新型佐剂，以进一步夯实新冠病毒的免疫屏障。 　　佐剂研发门槛高，创新团队不断涌现 　　科技日报记者查询资料发现，新佐剂研发并非一个单一化合物，而是由不同组分构成的体系，其中的成分各司其职。 　　例如，葛兰素史克的AS01佐剂体系除了佐剂小分子之外还有皂树皂苷、胆固醇等，其制备工艺、脂质体包裹的特殊形式，被评价为新型疫苗研发的一个新方向。 　　在佐剂研发方面，我国的科研项目、医药企业也给予了高度关注。科研项目布局方面，国家重大新药创制科技重大专项曾布局“基于新佐剂疫苗研发”的研究方向，组织团队开展相关研究。企业研发方面，国药集团中国生物相关负责人表示，已经布局了CpG佐剂、壳聚糖佐剂等多种疫苗佐剂的研发工作。团队通过研究佐剂各成分之间的构效关系、理化特性及免疫机制，多角度建立全面的佐剂评价体系，为低免疫原性病原体的亚单位疫苗开发的技术支撑体系开发高效、安全、稳定的新型佐剂，致力于通过新型佐剂开发，从根本上解决关键原材料来源和国产化供应问题。 　　“佐剂是我国疫苗，尤其是重组蛋白疫苗亟待有所突破的核心关键问题，其研制不仅仅是新冠病毒疫苗开发的需求，更是我们疫苗行业长远发展的需求。”张永辉说，佐剂的研制需要基础研究的支撑，要想取得原创性研究成果，需要厘清佐剂的免疫学问题是什么，探索免疫机理、机制、靶点等问题，并在产业化方面寻求技术工艺的创新。
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