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《超变区１对含有进入因子和脂蛋白的丙型肝炎病毒的作用》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 李爱花
  • 发布时间：2014-10-17

  • 丙型肝炎病毒(HCV)颗粒与脂蛋白相关并通过至少４种细胞进入因子感染细胞。这些因子包括清道夫受体Ｂ族I型(SR-BI), CD81, 连接蛋白ｃｌａｕｄｉｎ1 (CLDN1), 和紧密连接蛋白occludin (OCLN)。在ＨＣＶ细胞进入时哥哥宿主因子的特异性功能和介导这些因子相互作用的病毒结构域所知甚少。病毒包膜蛋白２（Ｅ２）的超变区１（ＨＶＲ１）与ＳＲ－ＢＩ的利用并隐藏病毒ＣＤ８１的结合位点有关。去除这个结构域将改变病毒体的密度。比较野生型ＨＣＶ和病毒成熟中缺失这个结构域的脂蛋白相互作用，表面依附，受体利用和细胞进入后发现，ＨＶＲ１的缺失不影响CD81, CLDN1, 和OCLN的利用。然而，与野生型ＨＣＶ不同，ＨＶＲ１缺失病毒未被靶向ＳＲ－ＢＩ的抗体和小分子中和。然而，ＳＲ－ＢＩ细胞表面表达的调节对两种病毒感染有效性的改变相似。亲和纯化病毒分析显示ＡｐｏＥ参入有或无ＨＶＲ１的病毒的水平相当。然而，参入这些病毒的ＡｐｏＥ被ＡｐｏＥ特异性抗体差异识别。因此，ＳＲ－ＢＩ在细胞进入时至少有两种功能。一是被ＳＲ－ＢＩ靶向分子中和，这只对野生型ＨＣＶ起作用。二是对两种病毒都重要但明显未被升高的ＳＲ－ＢＩ结合抗体和小分子激活。另外，ＨＶＲ１可调节病毒相关ＡｐｏＥ的结构和／或表位暴露。
    重要性：细胞进入依赖ＳＲ－ＢＩ，无关ＨＶＲ１的存在与否。这个结构域调节病毒颗粒表面的ＡｐｏＥ的性质。这项发现有利于ＳＲ－ＢＩ靶向抗病毒物质的开发，强调了ＳＲ－ＢＩ在ＨＣＶ细胞进步时的独立功能并揭示出ＨＶＲ１对病毒相关脂蛋白的新的作用。

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    • 来源专题：病毒性肝炎防治
    • 编译者：李爱花
    • 发布时间：2014-10-17
    • 丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）募集它的复制复合物至通常为聚集为膜状网络的包膜囊上，在感染过程中，ＨＣＶ　ＮＳ５Ａ 蛋白激活PI4KIIIα酶，引起复制复合物脂类磷脂酰肌醇４磷酸脂的大量产生和再分布。然而，ＨＣＶ生命周期中ＰＩ４Ｐ的作用还不清楚。研究人员提出ＰＩ４Ｐ招募宿主效应器调节ＨＣＶ基因组复制或病毒颗粒的产生的假设，为验证该假设，为靶向ＰＩ４Ｐ的小发夹ＲＮＡｓ（ｓｈＲＮＡｓ）效应器，４磷酸接头蛋白(FAPP2)　的多西环素可诱导表达建立了细胞系。ＦＡＰＰ２减少削弱了ＨＣＶ的感染性并阻碍了ＨＣＶ　ＲＮＡ的合成。实际上，ＦＡＰＰ２有两个ＰＩ４Ｐ和鞘糖脂特异的功能性脂质结合结构域。ＰＩ４Ｐ结合突变蛋白的表达可抑制ＨＣＶ复制，而鞘糖脂结合突变蛋白的表达却意外地引起复制有效性的明显下降。这些数据表明这两个结构域对ＨＣＶ基因组复制中ＦＡＰＰ２的作用都非常重要。研究人员还发现ＨＣＶ显著地增加了一些鞘糖脂的水平，二增加这些脂类至ＦＡＰＰ２减少的细胞部分恢复了复制。更说明了ＨＣＶ　ＲＮＡ合成中鞘糖脂的重要性。有趣的是，ＦＡＰＰ２被重分配到复制复合物中，表现为ＨＣＶ　ＮＳ５Ａ，ＮＳ４Ｂ，或双链ＲＮＡ中心。另外，ＦＡＰＰ２减少破坏了复制复合物并改变ＨＣＶ复制酶蛋白的共定位。这些研究都表明ＨＣＶ利用ＦＡＰＰ２通过ＰＩ４Ｐ结合和鞘糖脂转运至ＨＣＶ复制复合物用于病毒基因组复制。
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  • 《上海巴斯德所发现载脂蛋白E调控丙型肝炎病毒入侵的新机制》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2018-07-18
    • 2016年8 月 17 日，国际学术期刊 Journal of Virology 在线发表了上海巴斯德所丙型肝炎病毒（ Hepatitis C virus, HCV ）的最新研究成果 “Neglected but Important Role of Apolipoprotein E Exchange in Hepatitis C Virus Infection” 。 　　全球有超过 1.7 亿人感染 HCV 。 80% 以上的感染者不能自发清除 HCV ，进而引起持续性感染。 HCV 持续性感染者有患上肝硬化和肝癌的高风险。尽管现在科学家已经研究出了针对 HCV 有效的抗病毒药物，但是由于其昂贵的费用以及病毒的耐药性突变，因此其他新的 HCV 抗病毒药物及 HCV 疫苗的研发仍然受到关注。 　　HCV 病毒颗粒由病毒 RNA 、自身编码的结构蛋白以及宿主的蛋白和中性脂组成。感染性 HCV 病毒颗粒的一个非常突出的特征是其与宿主的低密度脂蛋白（ LDL ）和极低密度脂蛋白（ VLDL ）紧密的联系在一起，形成杂合的脂病毒颗粒（ lipo-virus particles, LVPs ）。以往研究发现， LVPs 表面具有不同种类的载脂蛋白，包括载脂蛋白 A-I(apolipoprotein A-I, apoA-I) 、 C-I 、 E 和 B 。 ApoA-I 、 apoC-I 和 apoE 具有可交换的性质，即从一个脂蛋白颗粒转移到另一个脂蛋白上。在这些可交换的脂蛋白中， apoE 是感染性 HCV 病毒颗粒的组成成分，对其形成和入侵都具有非常重要的影响。同时， apoE 也是低密度脂蛋白的组成成分，其在脂蛋白之间的交换对胆固醇的运输和脂蛋白代谢起到非常重要的作用。然而， apoE 的交换在 HCV 感染中的作用仍然是待解之谜。 　　在龙钢研究员的指导下，上海大学和上海巴斯德所的联合培养研究生杨再立等人发现，用来源于 apoE 下调（ sh-apoE ）细胞和 apoE 回复（ apoE3HA ）细胞的 HCV 病毒分别感染 sh-apoE 和 apoE3HA 细胞，这些病毒在 sh-apoE 细胞中的感染性显著低于在 apoE3HA 细胞中的感染性。而且， HCV 在换成 sh-apoE 培养基的靶细胞中的感染性比在换成野生型和 apoE3HA 培养基的靶细胞中的感染性显著偏低。此后，免疫沉淀分析发现 apoE 在 HCV LVPs 和脂蛋白之间存在交换 ，增加了 HCV LVPs 颗粒上 apoE 的丰度。进一步的研究发现，在 apoE 水平高的培养基中， HCV 的吸附能力比在 apoE 水平低的培养基中显著增强。以上结果表明，在 HCV 感染期间，脂蛋白上高丰度的 apoE 与 HCV LVPs 上 apoE 之间的交换增强了 HCV 的吸附能力。本研究也为理解 HCV 组成的异质性提供了一个全新的视角。 　　论文发表后，法国国家卫生与医学研究所 U966 主任 Philippe Roingeard 教授结合其他国际同行已发表研究结果和本研究的发现，在国际著名肠胃病学与肝病学杂志 Gut 上发表了题为“ Unravelling the multiple roles of apolipoprotein E in the hepatitis C virus life cycle ”的评论 ( http://gut.bmj.com/content/early/2016/11/03/gutjnl-2016-312774.long ) 。 　　文章链接 :http://jvi.asm.org/content/90/21/9632.long
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