《肝线粒体丙酮酸载体1对于糖异生和葡萄糖稳态的有效调节是必须的》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2015-11-06
  • 在空腹调节下,糖异生是维持血糖正常的关键。2型糖尿病期间,提高糖异生有助于改善慢性高血糖症。丙酮酸是主要的糖异生产物之一,并且通过糖异生途径进入线粒体基质中。本文章表明线粒体丙酮酸载体,包括线粒体丙酮酸载体1和线粒体丙酮酸载体2,对于肝糖原异生的有效调节是必需的。若是肝脏中丙酮酸载体1缺失,那么其丙酮酸驱动的糖异生活动降低并且TCA循环减少。若是丙酮酸载体活性丢失,谷氨酰胺自适应利用率和尿素循环活动增加。饮食引起的肥胖会增加肝线粒体丙酮酸载体的表达和活性。总之,肝线粒体丙酮酸载体对于糖异生是必需的,并且MPC对于2型糖尿病患者的糖异生和高血糖起着调节作用。

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    • 发表机构:北京大学,山东大学 作    者:姜长涛,庞艳莉,纪立农(通讯作者)     二型糖尿病(T2D)常与肥胖、脂肪肝及心血管问题相关,肠道微生物群及其代谢物(如胆汁酸)对宿主葡萄糖稳态至关重要。传统胆汁酸药物因瘙痒等副作用限制应用,新型微生物氨基酸结合胆汁酸(MABAs)由肠道微生物合成,但其作用机制不明。 G蛋白偶联受体(GPCR)是重要药物靶点,孤儿受体MRGPRE属瘙痒受体家族但未证实致痒,生理功能未知。研究发现MRGPRE为新型胆汁酸(含MABAs)受体,可能通过独立于FXR/TGR5的通路调节糖代谢,为T2D治疗提供无瘙痒副作用的潜在新靶点。未来需明确其配体、在T2D模型中的功能及与其他受体的互作机制。     该研究利用非靶向代谢组学分析糖尿病患者和健康人粪便MABAs的含量,发现Trp-CA在糖尿病病人中显著下降,且其水平与空腹血糖、糖化血红蛋白A1c和体重指数呈负相关。这表明Trp-CA可能在糖尿病的发生发展中起着关键作用。该研究发现Trp-CA灌胃显著改善高脂饮食诱导的小鼠糖耐量异常。通过对静脉、十二指肠、结肠三个部位的Trp-CA急性灌注及钳夹实验,只有肠道灌注Trp-CA可以显著促进胰岛素的一相二相分泌、抑制肝脏糖异生,提示Trp-CA作用于肠组织的受体发挥调节血糖作用。     Trp-CA并不激活传统的胆汁酸受体(如TGR5,FXR等),但能够引起小肠第二信使cAMP水平升高,因此该研究系统性筛选了肠组织高表达的GPCR,发现Trp-CA特异激活孤儿受体Mas相关G蛋白偶联受体E(MRGPRE)。MRGPRE属于痒觉受体家族,但现有研究发现其并不激活瘙痒,它的生理功能长期以来未被阐明。通过全身以及肠组织特异的MRGPRE敲除小鼠模型,该研究证实Trp-CA的糖调节作用依赖于MRGPRE受体,进一步研究揭示,Trp-CA通过Gαs-cAMP和β-arrestin-1/ALDOA磷酸化双通路,协同促进GLP-1分泌,改善糖代谢。 发表日期:2025-05-29
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    • 发布时间:2016-02-24
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