发表机构：北京大学，山东大学
作 者：姜长涛，庞艳莉，纪立农（通讯作者）
二型糖尿病（T2D）常与肥胖、脂肪肝及心血管问题相关，肠道微生物群及其代谢物（如胆汁酸）对宿主葡萄糖稳态至关重要。传统胆汁酸药物因瘙痒等副作用限制应用，新型微生物氨基酸结合胆汁酸（MABAs）由肠道微生物合成，但其作用机制不明。
G蛋白偶联受体（GPCR）是重要药物靶点，孤儿受体MRGPRE属瘙痒受体家族但未证实致痒，生理功能未知。研究发现MRGPRE为新型胆汁酸（含MABAs）受体，可能通过独立于FXR/TGR5的通路调节糖代谢，为T2D治疗提供无瘙痒副作用的潜在新靶点。未来需明确其配体、在T2D模型中的功能及与其他受体的互作机制。
该研究利用非靶向代谢组学分析糖尿病患者和健康人粪便MABAs的含量，发现Trp-CA在糖尿病病人中显著下降，且其水平与空腹血糖、糖化血红蛋白A1c和体重指数呈负相关。这表明Trp-CA可能在糖尿病的发生发展中起着关键作用。该研究发现Trp-CA灌胃显著改善高脂饮食诱导的小鼠糖耐量异常。通过对静脉、十二指肠、结肠三个部位的Trp-CA急性灌注及钳夹实验，只有肠道灌注Trp-CA可以显著促进胰岛素的一相二相分泌、抑制肝脏糖异生，提示Trp-CA作用于肠组织的受体发挥调节血糖作用。
Trp-CA并不激活传统的胆汁酸受体（如TGR5，FXR等），但能够引起小肠第二信使cAMP水平升高，因此该研究系统性筛选了肠组织高表达的GPCR，发现Trp-CA特异激活孤儿受体Mas相关G蛋白偶联受体E（MRGPRE）。MRGPRE属于痒觉受体家族，但现有研究发现其并不激活瘙痒，它的生理功能长期以来未被阐明。通过全身以及肠组织特异的MRGPRE敲除小鼠模型，该研究证实Trp-CA的糖调节作用依赖于MRGPRE受体，进一步研究揭示，Trp-CA通过Gαs-cAMP和β-arrestin-1/ALDOA磷酸化双通路，协同促进GLP-1分泌，改善糖代谢。
发表日期：2025-05-29
