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《Cell | LAG-3与T细胞受体的邻近作用引导T细胞活化抑制及自身免疫调控》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 朱晓琳
  • 发布时间：2025-07-14

  • 发表机构：中国科学院生物物理研究所

    作    者：娄继忠（共同通讯作者）陈辉（共同第一作者）

        免疫细胞尤其是T细胞在抗病毒和抗肿瘤中作用关键，但调控失衡可能诱发自身免疫性疾病。现有T细胞相关自身免疫治疗多依赖广谱免疫抑制策略，因缺乏细胞特异性而存在疗效有限、感染风险及严重副作用等问题，精准调控致病性T细胞同时保留正常T细胞功能成为核心方向与难点。免疫检查点通路中的PD-1和LAG-3在活化 T 细胞上诱导表达并负调其功能，PD-1相关抗体在肿瘤和自身免疫病治疗中已显潜力；LAG-3更特异表达于自身免疫相关致病性T细胞，其阻断抗体Relatlimab 虽获批用于黑色素瘤治疗，但疗效有限且依赖与PD-1抗体联用，且因发现30多年来其信号转导及配体调控机制仍不明确，制约了基础研究与临床转化，故剖析LAG-3激活机制对突破免疫治疗瓶颈、研发新一代策略至关重要。

        该研究首次系统性揭示了LAG-3抑制受体由其经典配体MHC-II调控的条件性激活机制：LAG-3不是简单依赖配体结合本身，而是依赖MHC-II介导的TCR空间邻近效应，使LAG-3与TCR复合物形成顺式共定位并发生相分离，从而实现对CD4+T细胞的有效抑制。这一发现颠覆了人们对免疫检查点特别是LAG-3激活机制的传统认知。LAG-3对激活条件的高度依赖性，意味着其在体内难以被有效触发，但这为精准干预自身免疫性T细胞提供了独特机会。基于这一机制，该研究创新性地开发出靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体（BiTS）。BiTS可特异性调控LAG-3阳性的致病性T细胞，并在多种自身免疫病动物模型中展现出显著的治疗效果。

        同时，该研究提出“顺式共定位依赖性免疫检查点”新概念，表明LAG-3不是传统意义上单纯依赖配体结合的受体，其功能调控依赖其在免疫突触中与TCR的空间距离。这种条件性机制一定程度上解释了LAG-3在癌症治疗中单药效果有限的原因，也为其在自身免疫疾病中富有潜力的应用提供了理论支持。进一步，该研究提出了“顺式抑制双抗”的自身免疫治疗新策略，有望推动新一代靶向致病T细胞的精准免疫疗法的开发工作，并在自身免疫性疾病治疗领域开辟新方向。

    发表日期：2025-6-30

  • 原文来源：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00638-5
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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-27
    • 2024年4月24日，西湖大学周强、宿强共同通讯在Nature发表题为Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex的文章。 γδT细胞是T淋巴细胞的一个独特亚群，在各种免疫反应和免疫病理中发挥着至关重要的作用。与传统的αβT细胞不同，γδT细胞表现出适应性和天然免疫特性，使其成为免疫治疗的潜力靶点。尽管它们具有重要意义，但对γδT细胞受体（γδTCR）及其与CD3亚基的组装的结构理解仍然有限，该研究揭示了两种典型的人γδTCR–CD3复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构及其不同的组装机制，指出Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物的结构与传统的αβTCR–CD3复合物有显著差异。 一个发现是作者在γδTCR链的细胞外结构域（ECD）和连接肽（CP）中观察到相当大的构象灵活性。与刚性αβTCR–CD3复合物不同，γδTCR ECD和CP表现出显著的可移动性，有可能使它们能够使用不同的对接几何形状识别各种配体。这种灵活性类似于抗体Fab和铰链连接体的动态性质，表明γδTCR在识别不同分子结构方面的功能可能更像免疫球蛋白。有趣的是，研究人员发现CP的长度在T细胞活化中起着调节作用。在Cγ2亚型中观察到，较长的CP增强了四聚体的结合，但阻碍了T细胞的活化，突出了灵活性和信号功效之间的微妙平衡。 作者的另一个发现是在γδTCR–CD3复合物的跨膜区存在一种胆固醇样分子。结构和功能分析表明，胆固醇可能通过调节CD3ζ亚基的构象来抑制TCR信号传导。这一发现与观察结果一致，即与αβT细胞相比，γδT细胞表现出更高的基础激活和更强的信号传导，这可能归因于γδTCR–CD3复合物中CD3ζ的不同构象。 值得注意的是，Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物显示出二聚体结构，其中两个原聚体通过其Vγ5结构域背靠背地依偎。这种二聚体形式对T细胞活化是必需的，正如单体突变体功能受损所证明的那样。二聚体界面涉及Vγ5结构域之间的复杂相互作用，由高变区4（HV4）和互补决定区2（CDR2）中的保守残基介导。这项研究不仅为γδTCR的独特性质提供了结构上的见解，还强调了不同γΔTCR亚群识别其配体的不同机制。Vγ5Vδ1 TCR–CD3的二聚体组装表明，与单体对应物相比，某些亚群可能表现出不同的配体识别模式。 总的来说，这项研究揭示了γδTCR–CD3复合物的组织原理，为进一步研究γδT细胞在免疫反应和免疫治疗中的独特功能和治疗潜力提供了宝贵的基础。
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  • 《Immunity：上海药物所合作揭示CD4+T细胞中新的DNA感知通路及其介导衰老相关自身免疫病的调控机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-09
    • 人口老龄化是世界面临的重大社会问题。随着年龄增大，正常机体会表现为衰老的状态，而免疫系统的衰老是其中突出和重要的问题，也是老年个体易发慢性炎症与自身免疫疾病的重要原因。T细胞介导的适应性免疫是机体诱发自身免疫性炎症的关键驱动力，虽然衰老引起的胸腺萎缩会导致初始T细胞输出减少，然而老年个体外周T细胞的数量并没有减少，原因是由于外周T细胞在衰老的状态下会发生稳态增殖（homeostatic proliferation）与活化，进而促进炎症的发生发展。然而，衰老诱导T细胞稳态增殖进而促进自身免疫性炎症发生发展的具体调控机制尚不清楚。 　　衰老会促进细胞内与循环系统中游离DNA的增加，而对自身DNA的反应会增加机体诱发自身免疫性疾病的风险，如果细胞质中降解DNA的酶（如Trex1、Dnase I或DNase II）的基因缺失，则会使小鼠诱发自发的全身性自身免疫炎症。同样人类DNASE1或TREX1的功能丧失突变（loss-of-function mutation）也与部分人群的自身免疫性疾病有关。因此，衰老诱导的DNA积累可能是其自身免疫发展的关键所在。此外，有研究表明T细胞去除后可显著抑制Trex1基因敲除小鼠自发的自身免疫性炎症和死亡，提示T细胞可能在调节DNA诱导的自身免疫中的潜在作用。 　　2021年3月4日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传课题组与中国科学院上海药物研究所郑明月研究员合作在Immunity 期刊上发表了研究论文 Cytoplasmic DNA sensing by KU complex in aged CD4+ T cell potentiates T cell activation and aging-related autoimmune inflammation 。该研究揭示KU复合物介导CD4+T细胞中的DNA感知，进而介导衰老相关自身免疫病的调控机制。 　　在本研究中，研究人员发现在老年小鼠和人的CD4+T细胞胞质中存在DNA大量累积的现象，且这些积累的DNA会促进TCR诱导的CD4+T细胞的增殖与活化，并促进小鼠自身免疫性炎症的发生发展，说明T细胞自身会通过DNA感知促进其功能活化。固有免疫细胞中DNA的感知主要依赖于cGAS/STING系统，进而通过激活IRF3介导I性干扰素的产生。进一步研究发现，CD4+T细胞中cGAS的表达水平非常低，因此DNA的增加并不会促进cGAS/STING下游IRF3的激活与I性干扰素的产生。研究人员接着通过质谱结合免疫印迹技术发现T细胞中细胞质DNA并不与cGAS，而是与KU复合物（KU70/KU80）进行结合。如果利用小分子抑制剂STL127705阻断KU复合物与DNA的结合，则显著抑制了DNA诱导的CD4+T细胞的增殖与活化，进而缓解了老年小鼠自身免疫性炎症的发生发展，说明DNA诱导的T细胞功能活化确实是通过KU复合物感知DNA介导的。通常情况下，KU复合物与DNA依赖的蛋白激酶的催化亚基（DNA-PKcs）一起介导细胞核中的DNA损伤修复。而本研究发现KU复合物在T细胞的细胞质中大量表达，其感知CD4+T细胞质中积累的DNA后促进了DNA-PKcs的磷酸化激活，进而介导了ZAK的T169位点的磷酸化，ZAK再通过磷酸化AKT激活下游mTOR通路，从而增强了CD4+T细胞的增殖和活化。因此，CD4+T细胞中KU复合物介导的DNA感知通路的激活是导致老年小鼠自身免疫性炎症的发生发展的关键机制。 　　为了探索干预这一新发现的DNA感知通路进而抑制衰老相关自身免疫性炎症的治疗策略，研究人员利用热量限制（CR）或模拟间歇性进食（FMD）处理老年小鼠，发现这两种节食模式都能显著降低老年小鼠CD4+T细胞的DNA损伤和细胞质DNA累积，从而抑制了ZAK-T169位点的磷酸化以及下游AKT/mTOR信号的激活，最终抑制了CD4+T细胞的活化和衰老相关自身免疫病症状。进一步研究表明，基于DNA感知通路中鉴定到的关键蛋白激酶ZAK，研究人员利用深度学习结合分子模拟的方法从大约13万个化合物库中筛选获得了可特异性抑制ZAK激酶活性的小分子化合物iZAK2，发现iZAK2可有效地抑制DNA诱导的CD4+T细胞增殖活化，由此缓解了老年小鼠自身免疫病的病理症状。 　　综上所述，该研究揭示了衰老CD4+T细胞中不依赖于cGAS/STING的DNA感知信号通路，其可促进T细胞的活化和增殖并导致衰老相关自身免疫病的发生发展。进一步研究和开发阻断T细胞中DNA感知信号传导的抑制剂可能有利于临床治疗衰老相关的自身免疫性疾病。 　　上海营养与健康研究所博士生王艳为该论文的第一作者，肖意传研究员和上海药物所郑明月研究员为论文的共同通讯作者。 　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.02.003
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