2024年4月24日，西湖大学周强、宿强共同通讯在Nature发表题为Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex的文章。
γδT细胞是T淋巴细胞的一个独特亚群，在各种免疫反应和免疫病理中发挥着至关重要的作用。与传统的αβT细胞不同，γδT细胞表现出适应性和天然免疫特性，使其成为免疫治疗的潜力靶点。尽管它们具有重要意义，但对γδT细胞受体（γδTCR）及其与CD3亚基的组装的结构理解仍然有限，该研究揭示了两种典型的人γδTCR–CD3复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构及其不同的组装机制，指出Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物的结构与传统的αβTCR–CD3复合物有显著差异。
一个发现是作者在γδTCR链的细胞外结构域（ECD）和连接肽（CP）中观察到相当大的构象灵活性。与刚性αβTCR–CD3复合物不同，γδTCR ECD和CP表现出显著的可移动性，有可能使它们能够使用不同的对接几何形状识别各种配体。这种灵活性类似于抗体Fab和铰链连接体的动态性质，表明γδTCR在识别不同分子结构方面的功能可能更像免疫球蛋白。有趣的是，研究人员发现CP的长度在T细胞活化中起着调节作用。在Cγ2亚型中观察到，较长的CP增强了四聚体的结合，但阻碍了T细胞的活化，突出了灵活性和信号功效之间的微妙平衡。
作者的另一个发现是在γδTCR–CD3复合物的跨膜区存在一种胆固醇样分子。结构和功能分析表明，胆固醇可能通过调节CD3ζ亚基的构象来抑制TCR信号传导。这一发现与观察结果一致，即与αβT细胞相比，γδT细胞表现出更高的基础激活和更强的信号传导，这可能归因于γδTCR–CD3复合物中CD3ζ的不同构象。
值得注意的是，Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物显示出二聚体结构，其中两个原聚体通过其Vγ5结构域背靠背地依偎。这种二聚体形式对T细胞活化是必需的，正如单体突变体功能受损所证明的那样。二聚体界面涉及Vγ5结构域之间的复杂相互作用，由高变区4（HV4）和互补决定区2（CDR2）中的保守残基介导。这项研究不仅为γδTCR的独特性质提供了结构上的见解，还强调了不同γΔTCR亚群识别其配体的不同机制。Vγ5Vδ1 TCR–CD3的二聚体组装表明，与单体对应物相比，某些亚群可能表现出不同的配体识别模式。
总的来说，这项研究揭示了γδTCR–CD3复合物的组织原理，为进一步研究γδT细胞在免疫反应和免疫治疗中的独特功能和治疗潜力提供了宝贵的基础。
