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《Cell | SARS-CoV-2变异体进化出趋同的策略来重塑宿主的反应》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-25

  • 2023年9月21日，美国加利福尼亚大学的研究人员在cell上发表题为SARS-CoV-2 variants evolve convergent strategies to remodel the host response的论文。该研究使用无偏系统方法研究了驱动变异体（VOCs）演化的宿主选择性力量，发现VOCs 通过调节病毒 RNA 和蛋白质水平、改变病毒和宿主蛋白质磷酸化以及重构病毒-宿主蛋白质-蛋白质相互作用，进化出重塑宿主的趋同策略。

    综合计算分析表明，虽然 Alpha、Beta、Gamma 和 Delta 最终都会抑制干扰素刺激基因（ISG），但 Omicron BA.1 却不会。ISG 抑制与病毒先天免疫拮抗蛋白（包括 Orf6、N 和 Orf9b）的表达相关，研究人员将其映射到特定的突变上。与早期亚变体 BA.1 相比，后期 Omicron 亚变体 BA.4 和 BA.5 对先天性免疫的抑制作用更强，这与Orf6的水平有关，但在BA.4中，Orf6-核孔相互作用被突变所破坏。该研究结果表明，SARS-CoV-2的趋同进化克服了人类适应性免疫和先天性免疫障碍，为应对未来的大流行奠定了基础。




  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009157
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相关报告

  • 《SARS-CoV-2的病毒动力学和宿主反应》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-04-05
    • 浙江大学医学院第一附属医院的科研人员在The Lancet Infectious Diseases期刊在线发表题为“SARS-CoV-2: virus dynamics and host response”的评论文章。 文章提出，病毒动力学和宿主反应的知识，对于制定针对COVID-19抗病毒治疗、疫苗接种和流行病学控制的策略至关重要。Kelvin To[1] 及其同事报告了23名COVID-19入院患者的病毒载量和抗体情况。在这些患者中，病毒载量在疾病的第一周达到峰值，然后在第二周逐渐下降。病毒载量也与年龄有关。此外，IgG和IgM抗体均在症状出现后第10天左右开始增加，大多数患者在前3周内出现血清转化。最后，针对SARS-CoV-2内部核蛋白和表面刺突受体结合域的IgG和IgM抗体水平与中和活性相关。 研究人员认为，首先，疾病早期的高病毒载量表明，患者可能在此期间传染性最强，这也许解释了SARS-CoV-2的高传播性。此外，呈现的高病毒载量表明SARS-CoV-2可能容易出现抗病毒耐药性。其次，年龄与病毒载量有关，这可以解释SARS-CoV-2老年患者中严重疾病的高发程度。老年患者的高病毒载量不仅与免疫力低下有关，还与老年人体内ACE2受体的高表达有关。抗体血清转换的时机，对于确定收集血清标本进行抗体检测诊断的最佳时间点至关重要。此外，该信息对于免疫学家选择获得外周血B细胞以开发治疗性单克隆抗体的最佳时间点很重要。 文章指出，①病毒载量与疾病严重程度之间的关系需要进一步阐明。②需要进行更大样本量的研究，以了解不同因素如何影响病毒载量或抗体反应。③儿童人群的未来研究至关重要，因为儿童的疾病似乎比成年人要轻得多。④对SARS-CoV-2的先天性和适应性免疫反应的详细了解，有助于理解发病机理和设计疫苗。 相关参考文献： [1] To KK-W, Tsang OT-Y, Leung W-S, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020; (published online March 23.)
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  • 《Science：揭示SARS-CoV-2变体正在进化出逃避抗体和疫苗的新方法》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-12-13
    • 在一项新的研究中，由美国哈佛医学院的研究人员领导的一个研究团队在预测SARS-CoV-2冠状病毒的未来进化策略的过程中鉴定出几种潜在的突变，这些突变将使这种病毒逃避免疫防御，包括通过感染或接种疫苗获得的自然免疫以及基于抗体的治疗。这些结果将有助于人们衡量SARS-CoV-2在继续适应其人类宿主的过程中可能如何进化，并以此帮助公共卫生官员和科学家为未来可能的突变做好准备。相关研究结果于2021年12月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain”。 事实上，在这项新的研究即将发表时，一种令人担忧的新变体---omicron---出现了，随后这些作者发现它包含了这篇新发表的论文中预测的几种可逃避抗体的突变。截至2021年12月1日，在非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲和南北美洲的25个国家已经发现了omicron，这个名单每天都在增加。 这些作者提醒说，这些研究结果并不直接适用于omicron，因为这种特定的变体如何表现将取决于其自身的一组独特的突变---病毒刺突蛋白中至少有30种突变---之间的相互作用，以及它如何与世界各地人群中流通的其他活性毒株竞争。他们说，尽管如此，这项研究提供了有关omicron的值得关注的特定领域的重要线索，并且也为发现可能出现在未来变体中的其他突变奠定基础。 论文通讯作者、哈佛医学院Blavatnik研究所微生物学助理教授Jonathan Abraham说，“我们的发现表明，建议对omicron采取非常谨慎的态度，因为这些突变被证明相当有能力逃避用于治疗新感染患者的单克隆抗体和因mRNA疫苗接种而产生的抗体。”这些作者没有研究这种病毒对接种非mRNA疫苗而产生的抗体的抵抗能力。 Abraham指出，SARS-CoV-2在人类身上继续复制的时间越长，它就越有可能继续进化出新的突变，从而在现有的自然免疫力、疫苗和治疗方法面前进化出新的传播方式。 Abraham说，这意味着阻止这种病毒传播的公共卫生努力，包括尽快在全球范围内进行大规模疫苗接种，对于预防疾病和减少这种病毒进化的机会都是至关重要的。 这些作者说，这些发现还强调了对SARS-CoV-2以及其他病原体未来潜在进化进行持续研究的重要性。论文共同第一作者Katherine Nabel说，“为了摆脱这种大流行病，我们需要领先于这种病毒，而不是追赶。我们的方法是独特的，因为我们不是孤立地研究单个躲避抗体的突变，而是将每个突变作为同时包含许多突变的复合变体的一部分来研究---我们认为这可能是这种病毒的走向。不幸的是，这似乎是omicron的情况。” 许多之前的研究已探究了SARS-CoV-2的新优势毒株中进化出的机制，这些机制使得这种病毒能够抵抗旨在让易被感染的人免受感染和严重疾病的抗体的保护能力。 在2021年夏天，Abraham没有等着看下一个新变体会带来什么，而是着手确定未来可能出现的突变会如何影响这种病毒感染细胞和逃避免疫防御的能力，并与来自哈佛医学院、布莱根妇女医院、麻省总医院、哈佛皮尔格林医疗保健研究所、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、波士顿大学医学院和美国国家新发传染病实验室以及AbbVie生物研究中心的同事们进行合作。 为了估计SARS-CoV-2下一步如何可能自我转化，这些作者根据这种病毒的化学和物理结构的线索，寻找在免疫力低下的人和全球病毒序列数据库中发现的罕见突变。在使用非传染性病毒样颗粒的实验室研究中，他们发现了多种复合突变（complex mutation）的组合，这些突变将使这种病毒感染人体细胞，同时减少中和抗体的保护能力。 这些作者将注意力集中在SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域（RBD），这种病毒利用这种结构域来结合人类细胞。刺突蛋白允许这种病毒进入人体细胞，在那里启动自我复制并最终导致感染。 大多数中和抗体的作用是结合SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域上的相同位置，以阻止它附着到人类细胞并导致感染。 突变和进化是病毒自然历史的正常部分。每次产生一个新的病毒拷贝时，都有可能出现拷贝错误。当病毒遇到来自宿主免疫系统的选择压力时，允许病毒避免被现有抗体阻断的拷贝错误就有更好的机会让它存活下来并继续复制。允许病毒以这种方式逃避抗体的突变被称为逃逸突变。 这些作者证实SARS-CoV-2可以同时产生大量的逃逸突变，同时保留结合它感染人体细胞所需的受体的能力。为了测试这一点，他们通过将无害的、非感染性的病毒样颗粒与含有疑似逃逸突变的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段结合起来构建出假病毒，即实验室制造的SARS-CoV-2病毒替身。他们发现含有多达七个逃逸突变的假病毒对治疗性抗体和mRNA疫苗接受者的血清中的中和抗体更有抵抗力。 在这些作者开始实验时，这种复杂的进化水平还没有在一系列病毒毒株中出现过。但随着omicron变体的出现，受体结合结构域中的这种水平的复合突变不再是假设。Abraham说，delta变体在它的受体结合结构域中只有两个逃逸突变，但他们构建的假病毒有多达七个逃逸突变，而omicron似乎有十五个逃逸突变，包括他们分析的几个特定逃逸突变。 在一系列的实验中，这些作者用假病毒进行了生化检测和测试，以了解抗体如何与含有逃逸突变的刺突蛋白结合。其中的几个逃逸突变，包括在omicron中发现的一些逃逸突变，使假病毒能够完全逃避治疗性抗体，包括那些在单克隆抗体鸡尾酒疗法中发现的抗体。 这些作者还发现了一种能够有效中和所有测试变体的抗体。然而，他们也注意到，如果刺突蛋白发生单一突变而使得在抗体与这种病毒结合的位置上增加一个糖分子，那么这种病毒将能够躲避这种抗体。从本质上讲，这将阻止这种抗体发挥其作用。 这些作者指出，在罕见的情况下，SARS-CoV-2的循环毒株已经被发现获得这种突变。他们说，当这种情况发生时，它可能是来自免疫系统选择压力的结果。他们补充说，了解这种罕见突变的作用，对于在它作为优势毒株的一部分出现之前做好准备至关重要。 虽然这些作者没有直接研究假病毒逃避因自然感染而产生的免疫力，但是他们以前对携带较少突变的变体的研究结果表明，这些较新的、高度突变的变体也将巧妙地逃避通过自然感染获得的抗体。 在另一项实验中，假病毒被暴露在接受过mRNA疫苗的人的血清中。对于一些高度突变的变体，来自单剂量疫苗接种者的血清完全失去了中和病毒变体的能力。在从接受过第二剂疫苗接种的人身上提取的血清样本中，疫苗对所有变体---包括一些大量突变的假病毒---至少保留了一些效力。 这些作者强调，他们的分析表明即使是用原始的刺突蛋白抗原进行反复免疫，对于抗击高度突变的SARS-CoV-2刺突蛋白变体也可能是至关重要的。 Abraham说，“SARS-CoV-2是一种变形高手。我们在SARS-CoV-2刺突蛋白中看到的巨大结构灵活性表明，Omicron不可能是这种病毒的终结。” 参考资料： Katherine G. Nabel et al. Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6251.
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