《SARS-CoV-2中和抗体结构为治疗策略提供依据》

  • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-11-09
  • 2019冠状病毒病(COVID-19)大流行提出了紧急卫生危机。靶向严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV的-2)刺突蛋白的宿主ACE2受体结合结构域(RBD)人中和抗体1,2,3,4,5显示承诺治疗并且正在临床评价6,7,8。为了鉴定SARS-CoV-2中和的结构相关性,我们解决了不同COVID-19人中和抗体的八个新结构5与SARS-CoV-2尖峰三聚体或RBD配合使用。结构上的比较使我们可以将抗体分类:(1)中和由VH3-53基因片段编码的抗体,其CDRH3短环阻断ACE2,仅与“向上” RBD结合;(2)结合ACE2的中和抗体,可同时结合向上和向下的RBD,并且可以接触相邻的RBD;(3)中和抗体,该抗体结合在ACE2位点之外并识别上下RBD。(4)先前描述的不阻断ACE2且仅结合RBD 9的抗体9。第2类包含四种具有桥接RBD的表位的中和抗体,包括VH3-53抗体,该抗体使用带有疏水尖端的长CDRH3在相邻的向下RBD之间桥接,从而将刺突锁定为闭合构象。表位和互补位作图显示与宿主来源的N几乎没有相互作用-聚糖和抗体体细胞超突变对表位接触的微小贡献。亲和力测量和3D自然选择和体外选择的刺突突变的作图提供了SARS-CoV-2从感染过程中诱发的抗体或治疗性抗体中逃脱的潜力的见识。这些分类和结构分析提供了将当前和将来的针对人RBD的抗体分配到类别中,评估亲和力效果并建议用于临床用途的组合的规则,并提供了针对SARS-CoV-2的免疫反应的见解。

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    • 编译者:zhangmin
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    • 10月12日,Nature期刊发表题为“SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies”的文章。文章指出,COVID-19大流行带来了紧迫的健康危机。靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的宿主ACE2受体结合域(RBD)的人中和抗体(hNAbs)显示出治疗前景,目前正在对其进行临床评估。为了确定SARS-CoV-2中和的结构相关性,研究人员分析了8个不同的COVID-19 hNAbs5与SARS-CoV-2刺突蛋白三聚体或RBD复合物的新结构。通过结构比较可以将其分为几类:(1)具有短CDRH3s的VH3-53 hNAbs,它阻断ACE2并且仅与“向上”RBDs结合;(2)阻断ACE2的hNAbs,既与“向上”和“向下”RBDs结合,又能与相邻的RBDs接触;(3)在ACE2位点外结合并识别“向上”和“向下”RBDs的hNAbs;(4)先前描述的不阻断ACE2并仅结合“向上”RBDs的抗体。第2类包括四个hNAbs,其表位桥接RBDs,包括一个VH3-53 hNAb,该VH3-53 hNAb使用带有疏水尖端的长CDRH3在相邻的“向下”RBD之间桥接,从而将刺突蛋白锁定为闭合构象。表位/互补位图谱显示,与宿主来源的N-聚糖的相互作用很少,抗体体细胞超突变对表位接触的贡献很小。亲和力测量和3D中自然发生的和体外选择的刺突蛋白突变体的图谱提供了对SARS-CoV-2从感染诱导的或治疗性递送的抗体中逃逸的可能性的深入了解。这些分类和结构分析为将当前和未来的针对人RBD的抗体分配到类别中、评估亲和效果、建议临床使用的组合提供了规则,并提供了对SARS-CoV-2的免疫反应的见解。 来源:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2852-1
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-07-28
    • 哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员从几名COVID-19患者身上分离出了迄今为止最有效的SARS-CoV-2病毒中和性抗体。 这些抗体可以由制药公司大量生产,用于治疗患者,特别是在感染的早期,并预防感染--特别是老年人。 "我们现在有一系列相对于此前发现的其他抗体更有效、更多样化的中和性抗体,我们已经准备好开发这些抗体用于治疗。"哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院医学教授、艾伦戴蒙德艾滋病研究中心的科学主任David Ho博士说道。 研究人员已经证实,他们纯化的强中和抗体对仓鼠的SARS-CoV-2感染提供了显着的保护,他们计划在其他动物和人身上进行进一步的研究。研究结果近日发表在《自然》杂志上。 为什么要寻找中和抗体 人体对感染的主要反应之一是产生抗体--一种与入侵的病原体结合以中和它并标记其被免疫系统细胞摧毁的蛋白质。 尽管针对COVID-19的一些正在开发的药物和疫苗正在进行临床试验,但它们可能要等几个月才能准备好。在此期间,COVID-19患者产生的SARS-CoV-2中和抗体可用于治疗其他患者,甚至预防接触病毒的人感染。用于治疗的抗体的开发和批准通常比传统药物需要更短的时间。 这种方法类似于使用COVID-19患者的恢复期血清,但可能更有效。恢复期血清含有多种抗体,但由于每个病人的免疫反应不同,用于治疗一个病人的富含抗体的血浆可能与用于治疗另一个病人的血浆有很大差异,具有不同浓度和强度的中和抗体。 病情加重的病人产生更强的抗体 当SARS-CoV-2在年初出现并导致一场大流行时,Ho迅速将他的艾滋病毒/艾滋病实验室的重点转移到研究这种新病毒上。Ho说:"我的大多数团队成员基本上从3月初开始就7天24小时不间断地工作。" 研究人员很容易获得在纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心接受治疗的中度和重度疾病患者的血液样本。纽约市是今年早些时候疫情的中心。"我们有大量的临床材料,这让我们能够选择最好的病例来分离这些抗体。" Ho的研究小组发现,尽管许多感染SARS-CoV-2的患者产生大量抗体,但这些抗体的质量各不相同。在他们研究的患者中,那些患有需要机械通气的严重疾病的患者产生的中和抗体最多。 "我们认为,病情较重的患者感染病毒的时间更长,从而使他们的免疫系统产生更强的反应,"Ho说。"这与我们从艾滋病的经验中学到的类似。" 抗体的鸡尾酒 大多数抗SARS-CoV-2抗体会与病毒表面的刺突糖蛋白结合,刺突糖蛋白是赋予病毒冠状结构的特征。一些最有效的抗体定向于受体结合区域(病毒与人体细胞结合的区域),但其他抗体定向于刺突蛋白的N端区域。 该研究小组发现了比以前更多样化的抗体,包括以前没有报道过的新的、独特的抗体。 这些发现显示了病毒刺突蛋白上的哪些位点是最脆弱的,使用针对刺突蛋白不同位点的不同抗体混合物将有助于防止病毒对治疗产生耐药性。 对疫苗的影响 "我们发现,免疫系统产生这些强大的抗体并不难。这是疫苗开发的好兆头。能够产生强中和性抗体的疫苗应该能够对病毒提供强有力的保护。" 即使在疫苗可用后,抗体也可能有用。例如,疫苗可能在老年人身上不起作用,在这种情况下,抗体可能在保护老年人方面发挥关键作用。 对免疫的影响 这项研究表明,严重疾病患者更有可能产生持久的抗体反应,但需要做更多的研究来回答COVID-19免疫将持续多久的关键问题。 接下来做什么 研究人员目前正在设计实验,在其他动物身上测试这种策略,并最终在人类身上进行测试。 如果动物实验的结果也适用于人类,那么这种纯的、高度中和性的抗体可以用于COVID-19患者,帮助他们清除病毒。 警告 尽管这些发现为开发疫苗和抗病毒疗法的研究人员提供了巨大的信息,但这些发现只是早期临床前结果,而且这些抗体还没有准备好用于人体。