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《Science | 吸烟但不得肺癌的遗传基础》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-26

  • 2024年2月23日，西奈山伊坎医学院Diego Chowell、Robert M. Samstein，博得研究所Hanna M. Ollila共同通讯在Science发表题为An immunogenetic basis for lung cancer risk的文章，强调了HLA-II杂合性对癌症发展的保护作用。

    在临床中有一个奇怪的现象：部分吸烟者尽管吸烟量极大，但是始终没有得肺癌，反之，相当一部分肺癌患者没有吸烟甚至二手烟史。研究利用了英国生物银行和芬兰FinnGen的广泛的遗传和临床数据，研究HLA II类基因座对癌症风险的影响。通过分析十多年的随访数据，研究人员发现HLA II类（HLA-II）基因座的杂合性与癌症风险的降低有关。这种保护作用在现在和既往吸烟者身上都有观察到，但在从未吸烟的人身上没有观察到。

    对这种关联的分子决定因素的进一步探索表明，HLA-II肽结合槽内的氨基酸杂合性与降低肺癌癌症风险有关。这种精细作图方法检测了抗原与HLA分子结合的凹槽内氨基酸的多样性，在遗传变异和免疫系统向T细胞呈递多种抗原的能力之间提供了直接联系。研究人员还对邻近的正常肺组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），发现吸烟会上调肺泡巨噬细胞中HLA-II和促炎途径的调节。这些发现表明，吸烟不仅会损害DNA，还会改变免疫微环境，有可能增强对早期肿瘤疾病的免疫反应。

    总之，这些数据强调了免疫系统在抵抗癌症的自然防御中的重要性。这项研究扩展了我们对宿主免疫系统在癌症风险中的作用的理解，并可能促使免疫遗传学纳入癌症筛查计划。这项研究可以为癌症的预防和早期检测提供个性化策略，特别是对于具有特定HLA基因型和吸烟史的个体。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3808
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    • 1.如何戒烟并且遏制肺癌的发生？ 虽然目前没有彻底避免肺癌发生的方法，但有一些建议或许能够帮助大家降低患病的风险。 根据美国肺脏学会的报告，吸烟是导致肺癌死亡的主要风险因素（80%-90%），吸烟的人群相比其它人群患肺癌的风险要高23倍，而美国境内每年因接触二手烟而患肺癌的人群达到了7330人。 为了加强戒烟的效果，健康机构建议如下： 1.制定一个预期戒烟成功的日期，一定要确定，例如生日或周年纪念日等等； 2.将家里、车里以及办公室里的所有的尼古丁制品全部清除，戒烟开始的前一个月多想点别的事情，以将抽烟的想法排除出脑海，毕竟手个月复发的几率是很高的； 3.每天都要提醒自己为什么要戒烟； 4.创建一个支持性的环境，找一个同样想戒烟的朋友，如果没有这样的机会，那么就问问家人或者朋友看能不能监督自己； 5.如果自己没有吸烟的习惯，那么也要尽量避免二手烟污染。如果自己与抽烟人群长期一起工作，那么要建议他们尽快戒烟。尽量避免去吸烟人群多的地方； 6.避免接触已知的致癌物如果你的工作必须要接触上述物质，那么一定要保护好自己，例如带口罩等； 7.多吃点水果与蔬菜，这比吃维生素片效果要好得多； 8.经常性地锻炼，慢点开始。 2.Lancet Oncology：肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展 DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30148-7 最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果，相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。 患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况，因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂，这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应，从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。 在这项研究中，作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性，而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。 临床前结果已经表明ALT-803能够激活免疫系统，调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。在接受治疗的21名患者中，9名患者此前均产生了治疗的耐受性。在上述9名患者中，100%在这项研究中出现了部分的免疫反应，或者病情得到了控制。 这项新型的结合性疗法对于癌症治疗时十分巨大的进步。"尽管过去几十年来治疗非小细胞肺癌的方法主要为手术，放疗以及化疗。但过去十年来免疫疗法以及靶向性疗法也逐渐成熟，免疫疗法会改变机体与癌细胞之间的平衡性"，作者们说道。 3.PNAS：缓解肺癌的新方法IGF-1 doi/10.1073/pnas.1718414115 非小细胞肺癌是最常见的肺癌之一，也是美国境内死亡率最高的癌症类型之一。最近一项研究表明，四分之一的由KRAS癌基因的突变导致的非小细胞肺癌患者都可以通过联合药物得到有效治疗，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。 咱三十多年来，研究这几门致力于靶向KRAS突变设计抗癌药物，但都以失败而告终。因此，一些研究者们希望靶向相关的信号通路。 其中之一是胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路，钙信号影响了细胞对营养的吸收以及释放，并最终影响了细胞的生长。然而，这一信号通路对于KRAS突变介导的肺癌发生的影响研究的并不清楚，临床试验中通过阻断IGF-1信号治疗肺癌的尝试也以失败告终。 在最近的这项研究中，作者利用遗传手段完全性地阻断了胰岛素/IGF-1信号，从而为研究KRAS介导的肺癌的发生提供了十分干净的研究背景。基于该模型的研究结果表明通过完全性阻断IGF-1信号能够抑制肿瘤的生长，同时证明了通过额外步骤完全抑制IGF-1信号的必要性。 "我们的研究提供了完全抑制胰岛素/IGF-1信号的方法，而且为KRAS突变介导的肺癌的发生机制的研究提供了很好的平台"，该研究的高级作者，来自波士顿儿童医院内分泌系的研究员Nada Kalaany博士说道："通过遗传手段，我们得到的结果将变得更加有说服力"。 4.MTNA：基于RNA分子的代谢疗法可治疗肺癌 DOI: 10.1016/j.omtn.2017.10.001 根据最近的一项研究，基于RNA的疗法能够阻断肿瘤起始细胞（tumor-initiating cells， TIC）中关键代谢酶的表达，该发现有助于开发新型治疗肺癌的疗法。 由名称可以知道，TIC也就是所谓的癌症干细胞，是一类能够自我更新的细胞亚群。TIC的异常代谢是其关键的特征之一，原因在于高速的增殖速率以及癌化特性使得这群细胞余姚改变已有的代谢通路，从而能够产生更多的能量以及生物合成前体分子。 这一发现表明多种不同类型的癌症细胞中都有很多代谢酶类表达量上调的现象，作者认为对TIC代谢组学的研究是目前研究癌症恶化的新兴方向。 此前研究已经发现非小细胞肺癌（NSCLC）中TIC含有高水平的GLDC（甘氨酸脱羧酶），该酶能够降解甘氨酸。GLDC的过表达会导致肿瘤的形成以及TIC的增殖，而GLDC高表达往往伴随着患者存活率的下降。 目前还没有有效治疗GLDC的疗法，作者等人发现短链合成RNA能够抑制GLDC蛋白的产生，从而抑制TIC的增殖以及肿瘤的形成。 在这项研究中，作者们发现当给携带NSCLC的小鼠注射短链合成RNA之后，肿瘤的生长速率降低了60%。 这些短链RNA能够破坏GLDC表达蛋白的关键步骤，从而导致GLDC蛋白表达量的下降。 未来研究者们希望了解这些RNA能否通过鼻腔运输到肿瘤部位，以及检测该方法对于治疗其它类似的癌症的效果。相比传统的小分子药物，RNA的耐药性以及毒性风险都相对较低，因此具有更大的潜力。 5.抽烟带来的健康危害可不止肺癌！ 医生们在诊断完患者的各项信息，例如体重、血压、呼吸以及心率等等之后，往往还会问一下有没有抽烟的习惯。询问这一事项的目的是为医生的针对性治疗意见的给出提供必要信息。 "医生的目的是为了提高患者的健康水平，而吸烟则是影响健康的最大威胁之一"，来自宾州州立大学医学院公共健康科学系的教授Jonathan Foulds说道："吸烟对我们人体的影响几乎遍布所有部位"。 虽然大部分患者都知道吸烟会引发呼吸问题以及癌症，但他们可能不清楚吸烟还会导致其他健康问题。 "如果每天吸烟的数量达到了一包以上，那么患肺癌的几率相比不吸烟的人群可不仅仅上升一倍而已"， Foulds解释道："事实上，这一差别达到了20倍之多"。 来自宾州州立大学Milton S. Hershey医学中心的lexis Reedy-Cooper博士称，吸烟者或许没有意识到他们有较高的患心脏病、中风、糖尿病以及其它类型癌症的风险。"我们在看牙医的时候也需要让他们知道我们是否有吸烟的习惯，因为这会使医生们格外注意我们是否有患头颈癌等癌症的风险，牙医们往往能够第一时间发现这些迹象"。 二手烟的危害同样很大。对于生长在有抽烟习惯的家庭中的孩子来说，他们患哮喘、耳道感染以及肺部感染的风险都很高。怀孕的女性如果不戒掉吸烟的习惯，那么胎儿将会出现其它伴随性症状甚至早产的风险。 此外，戒烟对于降低心脏病的风险的作用要远远高于降低胆固醇以及血压。因此，对于患有高血压以及高胆固醇的患者来说，一定要及时提供自己吸烟的信息给医生。 6.Sci Trans Med：肺癌会导致肺动脉高压症状的发生 DOI: 10.1126/scitranslmed.aai9048 呼吸不畅往往会增加晚期肺癌患者的痛苦，这主要是由于肺动脉高压症状导致的。最近，来自马普的研究者们通过对500名患者进行研究，发现肺动脉高压的症状主要是由于癌细胞驱动的免疫与炎症反应导致的，因此对应的治疗手段或许可以改善这一症状。 肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症之一，而且这一数字还在不断上升。这一现象背后的主要原因之一是针对肺癌的早期诊断效果不佳：患者在被诊断患有肺癌之后往往只能够存活5年的时间。另外一个问题在于肺癌存在很多不同的亚型，每一种亚型都对应有不同的治疗方案，因此需要对肺癌具备充分的理解才能够达到有效治疗的目的。 医生们已经发现许多晚期肺癌患者会产生呼吸不畅的症状，这一症状与肺动脉高压的症状相似。来自马普的研究者们因此检测了500名肺癌患者的肺动脉直径。“我们发现超过一半的患者肺动脉出现了增厚的现象，这解释了为什么一半以上的患者会出现肺动脉高压的症状”，该研究的首席作者Rajkumar Savai说道。 为了寻找其中的原因，研究者们对三种不同肺癌亚型的小鼠模型进行了研究。“不同的肿瘤亚型会具备不同的生长速率，但所有三种小鼠模型在晚期阶段都出现了肺动脉高压的症状”，Soni Pullamsetti说道。 那么究竟为什么肺癌会导致肺动脉高压症状的产生呢？小鼠以及人源样本中均没有检测到血管中存在的癌细胞或结块。然而，研究者们发现肿瘤附近的血管浸润了大量的免疫细胞。进一步的研究则发现这些免疫细胞能够释放多种化学信号分子，类似于炎症反应的发生过程。相反地，在免疫系统缺陷的小鼠中，作者并没有发现血管壁增厚的现象。这些结果表明肺癌细胞引发的炎症反应或许是导致肺动脉高压症状产生的原因。 7.JAMA Inter Med：吸烟会提高HIV患者因肺癌死亡的风险 DOI: 10.1001/jamainternmed.2017.4349 根据来自麻省总医院的研究者们的最新成果，接受抗逆转录疗法的HIV患者如果有吸烟习惯的话，他们因癌症死亡的几率会比HIV本身的致死率高10倍之多。这项研究发表在最近一期的《JAMA Internal Medicine》杂志上。 “吸烟与HIV结合，会大大提高患肺癌的风险”，该研究的作者Krishna Reddy博士说道：“HIV患者群体的吸烟比例极高么人吸烟与HIV都会大大提高患肺癌的风险”。 随着抗逆转录疗法的普及，HIV患者的寿命得到了延长，但吸烟则会大大提高他们患肺癌的风险，甚至高过吸烟对正常人群的危害。“肺癌是HIV患者自己死率最高的原因之一，但很多情况下都可以避免发生”。该文章的通讯作者Rochelle Walensky博士说道。 利用计算机进行建模与模拟分析，研究者们基于患者吸烟的情况估计了目前美国境内HIV患者患肺癌的风险。其它一些疾病，例如心脏病等等，也被列入的估计的范围。 研究者们发现， HIV患者在接受抗逆转录药物治疗之后继续保持吸烟习惯的会有25%的死亡率，而对于40岁之前戒烟的患者来说，因肺癌死亡的风险仅有6%。此外，研究者们还发现有吸烟习惯的HIV患者在接受抗逆转录治疗之后因肺癌死亡的几率是HIV致死率的6到13倍。 由于美国境内吸烟的人群数量庞大，即使对于HIV感染者群体来说也有相当高的比例，因此这一研究结果表明，HIV患者要想降低肺癌死亡的风险，应尽早戒烟。
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  • 《美国国家癌症研究所等揭示小细胞肺癌或是一种遗传病》
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    • 1月27日，美国国家癌症研究所、乔治敦大学和沃尔特·里德国家军事医学中心发现小细胞肺癌（SCLC）或是一种遗传病。该研究对77位SCLC患者和10位肺外小细胞癌（EPSCC）患者的种系外显子组进行测序，发现43.7％的患者中的35个癌症易感基因中发现了42个有害突变，14个肿瘤中有3个（21.4％）肿瘤的杂合性丧失，这一突变的鉴定，影响了9名（10.3％）患者的医疗管理和家庭成员检测。与健康对照组相比，非选择性SCLC患者更可能携带RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH致病突变，并且种系基因型与一级相对癌症或肺癌的可能性显著相关，而且经过铂类化疗后，无复发生存期更长。研究还发现多数常见的突变基因与DNA修复途径有关，其余基因参与生长因子受体、细胞周期、Wnt、转运体、DNA甲基化等途径。研究还特别发现，作为DNA修复基因的RAD51D、CHEK1和BRCA2中遗传的功能丧失突变在SCLC患者中比在对照组中更为频繁。该研究成果发表于《Science Translational Medicine》期刊。
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