2024年7月17日，海军军医大学第二附属医院(上海长征医院) 徐沪济、华东师范大学杜冰、浙江大学附属第二医院吴华香、华东师范大学刘明耀共同通讯在Cell发表题为Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis的文章，将CAR-T疗法的潜力扩展到自身免疫性疾病领域，为严重肌炎和系统性硬化症患者带来了希望。这项研究首次在人类中使用了现成的针对CD19的同种异体CAR-T细胞产品TyU19治疗难治性自身免疫性疾病。这种方法解决了该领域的一个关键挑战，即与自体CAR-T疗法相关的高成本和后勤障碍需求的每个患者的个性化定制。
研究人员使用CRISPR-Cas9技术对TyU19进行基因工程改造，以敲除关键的免疫排斥靶点，从而降低移植物抗宿主病（GVHD）的风险并增强产品的免疫相容性。这种多重基因组编辑方法涉及敲除人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，同时保留HLA-C以维持天然免疫耐受。正如全面的基因组分析所证实的那样，由此产生的细胞产品显示出高比例的CAR阳性细胞和极小的脱靶效应。
研究招募了三名患有难治性自身免疫性疾病的患者——一例免疫介导的坏死性肌病（IMNM）和两例弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）。这些患者已经用尽了常规治疗方案，尽管进行了积极的治疗，但仍在经历疾病的进展。此实验研究在ClinicalTrials.gov（NCT0585997）上注册。按照标准的预处理方案，患者接受了TyU19的单次输注。CAR-T细胞在体内扩增并有效地清除了B细胞，实现了持续数月的深度B细胞再生障碍。从疾病活动评分的显著降低和器官功能的改善中看出，这种严重的B细胞耗竭伴随着显著的临床改善。
IMNM患者肌酸激酶水平显著降低，肌肉力量恢复正常，反映了骨骼肌损伤的解决。同样，dcSSc患者在皮肤纤维化、肺功能和心脏受累方面表现出显著改善，之前被认为不可逆的纤维化损伤得到逆转。重要的是，治疗的耐受性良好，没有细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病的迹象。患者的生命体征在整个监测期间保持稳定，免疫球蛋白水平没有明显波动，表明暂时的B细胞耗竭没有损害他们的免疫系统。
这项研究是CAR-T治疗自身免疫性疾病发展的一个重要里程碑。通过证明现成的同种异体CAR-T产品的可行性和安全性，作者为患有严重自身免疫性疾病的患者提供了更广泛、更具成本效益的治疗选择。这些发现还强调了CAR-T疗法靶向和消除自身反应性B细胞的潜力，与目前的B细胞耗竭疗法相比，可以提供更深、更持久的缓解。虽然这项研究是初步的，需要在更大的队列中进一步验证，但它为探索TyU19在不同患者群体和自身免疫性疾病中的可扩展性和稳健性奠定了基础。研究人员计划在六个月的随访期后继续监测患者，以评估治疗的长期疗效和安全性。此外，他们的目标是研究更高剂量或多剂量策略，以优化治疗反应。
总之，这项研究预示着自身免疫性疾病治疗的新时代，为往往无法控制疾病的持续发展的传统疗法提供了一种有前景的替代方案。CAR-T疗法从肿瘤领域成功转化为自身免疫性疾病，突显了这种创新方法的多功能性和变革潜力，为未来更广泛的患者能够获得个性化和精确的免疫疗法铺平了道路。
