2024年1月17日，斯坦福大学Thomas Südhof 团队在 Nature 期刊发表了题为Alternative splicing of latrophilin-3 controls synapse formation的研究论文，揭示了突触形成的核心机制。
突触形成是大脑神经回路组装的核心。突触形成至少部分地受到组织突触前膜和突触后膜粘附分子之间的跨突触复合物的控制。已知多个粘附分子定位于突触前膜或突触后膜，但关于突触粘附分子如何组装突触尚缺乏具体机理。
在突触粘附分子中，Latrophilin-3（Lphn3）在海马区Schaffer collateral突触的建立中发挥着重要作用。Lphn3是一种突触后膜粘附蛋白，其属于粘附性GPCR家族 ，并可与突触前膜teneurin 和FLRT粘附分子结合 。已知Lphn3在突触形成中的功能需要其胞外FLRT和teneurin结合序列及其胞内区域，包括其Gα蛋白结合序列，但尚不清楚Lphn3为何既是粘附分子又是GPCR 。在细胞信号传导实验中，多种Gα蛋白与Lphn3偶联。然而，很多问题未得到解答。哪种Gα蛋白在生理上介导Lphn3依赖的突触组装？Gα蛋白信号传导本身是否构成Lphn3诱导的突触形成的核心机制？突触后膜Lphn3与突触前膜配体的结合如何诱导突触形成？此外，已知突触后膜支架蛋白通过相分离形成凝聚物，但其与跨突触复合物之间的关系知之甚少。
在这项研究中，研究团队发现， Lphn3 mRNA转录经历了多处选择性剪接。由此产生的蛋白质变体与不同的Gα蛋白质偶联。其中，与GαS耦合的变异体（诱导cAMP产生）是大脑中主要的剪接变异体，对于海马突触的形成至关重要。神经元活动的增强促使Lphn3的选择性剪接转变为有利突触形成的GαS耦合变体。
引人注目的是，只有GαS偶联的Lphn3剪接变体才能将突触后膜支架蛋白募集到跨突触连接处。这种招募需要将Lphn3胞质尾端结合到相分离的突触后膜蛋白支架的表面上。突触前膜配体teneurin和FLRT协同促进被Lphn3包裹的突触后膜支架蛋白凝聚物形成更大的复合物，解释了跨突触相互作用如何诱导突触后膜复合物的组装。Lphn3的突触功能及其募集相变突触后膜蛋白支架的能力都需要其末端PDZ结合序列与Shank支架蛋白的相互作用。
这篇论文的数据阐释了突触形成的核心机制，其中 GαS 信号传导、相分离和跨突触配体结合在突触后膜复合物的组装中协同作用。该通路由 Lphn3 的选择性剪接控制，从而能够通过神经元活动精确调节突触形成。
