2024年4月10日，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在Nature上发表了题为Bitter taste receptor activation by cholesterol and an intracellular tastant的文章，首次揭示出了苦味受体的蛋白结构细节，除此之外他们还发现了苦味分子是如何与TAS2R结合并且激活受体的。
在TAS2R家族中，TAS2R14是比较受关注的成员之一，因为光TAS2R14自己就能识别超过100种苦味化合物。新研究中，作者首先检测了不同组织中TAS2R14的表达量，他们发现除了舌头，TAS2R14还广泛地表达于小脑、皮肤、小肠和胸腺组织，尤其是小脑组织的TAS2R14表达水平要比舌头高出100倍，在各类组织中处于最高水平。在这些部位的TAS2R14不会传递苦味信息，而是参与其他的细胞信号通路。
随后，研究团队借助生物化学和冷冻电镜手段展现了TAS2R14的蛋白结构，并分析了苦味分子是如何与其互相作用的。他们看到，当苦味分子接触到TAS2R14之后会嵌入到苦味受体的一个独特的变构位点上。受此影响，TAS2R14会改变它的形状并激活偶联的G蛋白，这种激活信号会引起下游一系列的生化反应，并将信号传递到微小的神经纤维上。随后激活信号会随着面部神经一路传递到大脑的味觉皮层中，大脑此时接收并开始处理苦味信息，因此我们可以马上感觉到口腔中的苦味。
作者指出，从味蕾细胞到味觉皮层，这种信息的传递几乎是瞬时发生的，这也是为何我们在尝到不喜欢的苦味食物时马上就会吐出来。除了外源性的苦味分子，作者还发现TAS2R14同样可以与内源性的分子结合，像前文提到的胆固醇就能结合到TAS2R14的正构位点上，与苦味分子结合的变构位点不同，正构位点通常都是与内源分子结合，并引发下游的生物学效应。分子动力学实验显示，胆固醇与TAS2R14结合后，会使苦味受体处于半活性状态，这样能更容易被苦味分子所激活。
除了胆固醇，由肝脏分泌的胆汁酸同样可以与TAS2R14结合，胆汁酸与胆固醇有着类似的结构，它也能结合到TAS2R14的正构位点中。不过，这两种内源性分子与TAS2R14后会产生哪些下游效应，还需要未来更多实验来揭示。胆汁酸和胆固醇在脂质代谢中有着重要作用，因此作者推测TAS2R14也参与了这些代谢过程，并与一些代谢障碍疾病，例如肥胖、糖尿病有着联系。而基于苦味受体的这些新发现，科学家能更好地研发出靶向调控G蛋白偶联受体的药物，帮助精准治疗相关疾病。
