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《Nature丨体内微核形成的遗传决定因素》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-20

  • 2024年2月14日，剑桥大学的研究人员在Nature在线发表了题为Genetic determinants of micronucleus formation in vivo的文章。

    由于DNA损伤反应缺陷或有丝分裂染色体失衡而引起的基因组不稳定性可导致DNA被隔离在称为微核(MN)的异常核外结构中。尽管MN是与基因组不稳定相关的衰老和疾病的标志，但调控MN产生的遗传参与者的目录仍有待确定。

    该研究分析了997个小鼠突变系，揭示了145个基因的缺失显著增加(n = 71)或减少(n = 74) MN的形成，包括许多与人类疾病相关的同源基因。研究人员发现，Dscc1缺失的小鼠，MN的增加最为显著，也表现出一系列黏性疾病患者的表型特征。在人类细胞中验证了dscc1相关的MN不稳定性表型后，研究人员使用全基因组CRISPR-Cas9筛选来定义合成致死和合成拯救相互作用。研究人员发现SIRT1的缺失可以以与SMC3蛋白乙酰化恢复平行的方式挽救与DSCC1缺失相关的表型。

    该研究揭示了与维持基因组稳定性有关的因素，并展示了如何利用这些信息来确定与人类疾病生物学相关的机制。

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  • 《Nature | 导致IFN自身抗体和病毒易感的遗传突变》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-13
    • 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RDzfaQvGOuakgdCi3tXrGA 2023年11月8日，法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素（IFN）自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。 该研究发现了影响NF-κB信号通路替代（alternative）途径的遗传缺陷，包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞（medullary thymic epithelial cell, mTECs）成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失，并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比，这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高（p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%）。重要的是，这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性，涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。 对患者胸腺活检样本的进一步分析发现，RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异，因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时，携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低，AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植，自身抗体仍持续存在，说明是基质细胞固有的缺陷。 总之，该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者，以及设计预防策略以减轻并发症意义重大，同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。
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  • 《Nature | 雌性花叶X染色体丢失的遗传驱动和细胞选择》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-15
    • 2024年6月12日， 赫尔辛基大学等机构的研究人员在 Nature期刊发表了题为Genetic drivers and cellular selection of female mosaic X chromosome loss的文章。 X染色体镶嵌缺失(mLOX)是女性白细胞中最常见的克隆性体细胞改变，但对其遗传决定因素或表型后果知之甚少。为了解决这个问题，研究人员使用了来自8个生物银行的883,574名女性参与者的数据;12%的参与者在大约2%的白细胞中表现出可检测的mLOX。 患有mLOX的女性参与者患髓性和淋巴性白血病的风险增加。遗传分析确定了56种与mLOX相关的常见变异，暗示基因在染色体错分离、癌症易感性和自身免疫性疾病中发挥作用。外显子组序列分析发现，FBXO10中罕见的错义变异导致mLOX的风险增加了两倍。只有一小部分关联与马赛克Y染色体缺失共享，这表明不同的生物学过程驱动了性染色体错分离的形成和克隆扩展。等位基因移位分析发现X染色体等位基因优先保留在mLOX中，表明在细胞选择下许多位点发生变异。包含44个等位基因移位位点的多基因评分正确地推断了80.7%的mLOX病例中保留的X染色体。该研究结果支持一个模型，即种系变异使女性个体容易获得mLOX, X染色体的等位基因含量可能决定了克隆扩增的幅度。
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