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《Nature丨体内微核形成的遗传决定因素》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-20

  • 2024年2月14日，剑桥大学的研究人员在Nature在线发表了题为Genetic determinants of micronucleus formation in vivo的文章。

    由于DNA损伤反应缺陷或有丝分裂染色体失衡而引起的基因组不稳定性可导致DNA被隔离在称为微核(MN)的异常核外结构中。尽管MN是与基因组不稳定相关的衰老和疾病的标志，但调控MN产生的遗传参与者的目录仍有待确定。

    该研究分析了997个小鼠突变系，揭示了145个基因的缺失显著增加(n = 71)或减少(n = 74) MN的形成，包括许多与人类疾病相关的同源基因。研究人员发现，Dscc1缺失的小鼠，MN的增加最为显著，也表现出一系列黏性疾病患者的表型特征。在人类细胞中验证了dscc1相关的MN不稳定性表型后，研究人员使用全基因组CRISPR-Cas9筛选来定义合成致死和合成拯救相互作用。研究人员发现SIRT1的缺失可以以与SMC3蛋白乙酰化恢复平行的方式挽救与DSCC1缺失相关的表型。

    该研究揭示了与维持基因组稳定性有关的因素，并展示了如何利用这些信息来确定与人类疾病生物学相关的机制。

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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-13
    • 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RDzfaQvGOuakgdCi3tXrGA 2023年11月8日，法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素（IFN）自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。 该研究发现了影响NF-κB信号通路替代（alternative）途径的遗传缺陷，包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞（medullary thymic epithelial cell, mTECs）成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失，并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比，这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高（p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%）。重要的是，这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性，涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。 对患者胸腺活检样本的进一步分析发现，RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异，因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时，携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低，AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植，自身抗体仍持续存在，说明是基质细胞固有的缺陷。 总之，该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者，以及设计预防策略以减轻并发症意义重大，同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。
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  • 《糖酵解的生物学和遗传学决定因素:磷酸果糖激酶亚型促进储存红细胞的能量状态和输血结果》
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2024-09-29
    • 成熟红细胞(RBCs)缺乏线粒体，因此在体内老化或储存在血库中时，完全依赖糖酵解产生三磷酸腺苷(ATP)。在这里，我们利用来自受者流行病学和供者评估研究的13，029名志愿者来确定糖酵解代谢物储存末期水平与供者年龄、性别和编码磷酸果糖激酶1、血小板(在成熟红细胞中检测到)区域的祖先特异性遗传多态性之间的关系；己糖激酶1(HK1)；和ADP-核糖基环化酶1和2 (CD38/BST1)。在来自525只多样性远交小鼠的新鲜和储存的RBC中，并通过储存期间来自643个人类RBC单位的1，929个样品的多组学表征，验证了基因-代谢物关联。ATP和次黄嘌呤(HYPX)水平——以及与它们相关的遗传特征——与体外和体内溶血相关，在健康自体输血受者和接受异源输血的5816名危重患者中均如此，这表明它们具有作为改善输血结果的标志物的潜力。
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