《Nature丨体内微核形成的遗传决定因素》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-20
  • 2024年2月14日,剑桥大学的研究人员在Nature在线发表了题为Genetic determinants of micronucleus formation in vivo的文章。

    由于DNA损伤反应缺陷或有丝分裂染色体失衡而引起的基因组不稳定性可导致DNA被隔离在称为微核(MN)的异常核外结构中。尽管MN是与基因组不稳定相关的衰老和疾病的标志,但调控MN产生的遗传参与者的目录仍有待确定。

    该研究分析了997个小鼠突变系,揭示了145个基因的缺失显著增加(n = 71)或减少(n = 74) MN的形成,包括许多与人类疾病相关的同源基因。研究人员发现,Dscc1缺失的小鼠,MN的增加最为显著,也表现出一系列黏性疾病患者的表型特征。在人类细胞中验证了dscc1相关的MN不稳定性表型后,研究人员使用全基因组CRISPR-Cas9筛选来定义合成致死和合成拯救相互作用。研究人员发现SIRT1的缺失可以以与SMC3蛋白乙酰化恢复平行的方式挽救与DSCC1缺失相关的表型。

    该研究揭示了与维持基因组稳定性有关的因素,并展示了如何利用这些信息来确定与人类疾病生物学相关的机制。

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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-11-13
    • 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RDzfaQvGOuakgdCi3tXrGA 2023年11月8日,法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素(IFN)自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。 该研究发现了影响NF-κB信号通路替代(alternative)途径的遗传缺陷,包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞(medullary thymic epithelial cell, mTECs)成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失,并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比,这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高(p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%)。重要的是,这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性,涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。 对患者胸腺活检样本的进一步分析发现,RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异,因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时,携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低,AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植,自身抗体仍持续存在,说明是基质细胞固有的缺陷。 总之,该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者,以及设计预防策略以减轻并发症意义重大,同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-02-03
    • 2024年1月31日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员在Nature期刊上发表了一篇题为An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation的文章。 与大多数其他物种相比,人类大脑发育的速度非常漫长。皮质神经元的成熟特别缓慢,需要数月至数年才能发展成人功能。值得注意的是,在体外分化或移植到小鼠大脑时,这种长时间的时间保留在源自人类多能干细胞 (hPSC) 的皮质神经元中。这些发现表明,细胞内在时钟的存在设定了神经元成熟的速度,尽管该时钟的分子性质仍然未知。 该研究确定了一种表观遗传发育程序,它设定了人类神经元成熟的时间。首先,研究人员开发了一种基于hPSC的方法,在体外同步皮质神经元的诞生,这使研究人员能够定义形态学、功能和分子成熟的图谱。研究人员观察到成熟程序的缓慢展开,受到特定表观遗传因素保留的限制。皮质神经元中其中几种因子的功能丧失导致早熟。在祖细胞阶段,EZH2、EHMT1 和 EHMT2 或 DOT1L 的瞬时抑制使新生神经元在分化时迅速获得成熟特性。 因此,该研究结果表明,通过在祖细胞中建立表观遗传屏障,人类神经元成熟的速度远早于神经发生。从机制上讲,这种屏障将转录成熟程序保持在一种逐渐释放的状态,以确保人类皮质神经元成熟的时间线延长。