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2023年11月8日，法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素（IFN）自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。
该研究发现了影响NF-κB信号通路替代（alternative）途径的遗传缺陷，包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞（medullary thymic epithelial cell, mTECs）成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失，并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比，这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高（p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%）。重要的是，这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性，涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。
对患者胸腺活检样本的进一步分析发现，RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异，因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时，携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低，AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植，自身抗体仍持续存在，说明是基质细胞固有的缺陷。
总之，该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者，以及设计预防策略以减轻并发症意义重大，同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。
