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《戊型肝炎病毒抑制ORF1诱导产生I型干扰素》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 李爱花
  • 发布时间：2014-12-18

  • 丙型肝炎病毒（HEV））在世界的许多地方通过粪口传播引起人类地方性或流行性肝炎。HEV从动物向人类的人畜传播已经被报道。由于缺乏有效的细胞培养系统，HEV感染的分子机制仍不为人知。在这项研究中，我们发现肝癌细胞中的HEV复制抑制了poly(I•C) 诱导的β干扰素 (IFN-β) 的表达，HEV开放阅读框1(ORF1)产物可能是此抑制反应发生的原因。HEV ORF1的两个结构域，X和木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶结构域（PCP），一般被认为是IFN拮抗剂。当它在HEK293T细胞中过表达时，X结构域（或大结构域）抑制poly(I•C)-诱导的干扰素调节因子3(IRF-3)的磷酸化，它是干扰素诱导的关键转录因子。PCP结构域对RIG-I和 TBK-1都具有去泛素化酶活性，它们的泛素化是poly(I•C)-诱导的干扰素表达中活化的关键步骤。肝癌细胞中含有绿色荧光蛋白(GFP) (E2-GFP)的HEV复制子的复制导致IRF-3磷酸化的减弱和RIG-I与 TBK-1泛素化的减少，证实了我们在HEK293T细胞中X和PCP抑制效应的观察。综上，我们的研究发现了HEV ORF1多聚蛋白中IFN的拮抗剂，扩宽了我们对许多HEV ORF1产物的功能以及HEV致病的机制的理解。
    重要性：1型干扰素是固有免疫的重要组成成分，在对抗病毒感染中起到重要作用。他们在引起适应性免疫反应中也是重要的调节因子。病毒感染能诱导干扰素的合成，然而，病毒已经进化出许多策略来对抗干扰素的诱导。虽然20多年前病毒基因组就已被测序，但是关于HEV是如何抑制宿主干扰素诱导的还知之甚少。这是首次报道HEV可能编码干扰素拮抗剂的发现。通过筛查ORF1多聚蛋白所有的结构域，我们发现两个干扰素拮抗剂并对探索它们在干扰素诱导通路中如何以及在哪一步拮抗宿主干扰素的诱导合成开展了进一步的研究。我们的工作为HEV细胞相互作用和发病机理提供了有价值的信息。

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    • Simeprevir(OlysioTM; GalexosTM; Sovriad®)为一种口服NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。该篇综述研究与欧盟simeprevir商标有关。在概念验证研究中，Simeprevir具有强效抗病毒活性。除HCV基因型3外，Simeprevir对所有HCV基因型均有效。在慢性HCV基因型1患者中，未接受过治疗患者以及复发患者接受“Simeprevir+聚乙二醇干扰素α/利巴韦林（PR）”治疗组的SVR12率明显高于“安慰剂+PR”治疗组。在那些对既往治疗部分反应和不反应的患者中，“Simeprevir+PR”治疗组的SVR12比率并非逊于“Telaprevir+PR”治疗组。“Simeprevir+PR”对于同时感染HCV基因型1/HIV-1患者来说，也是有效的。对既往治疗无反应、未见严重肝纤维化患者纳入队列1中，未接受过治疗、伴有严重肝纤维化患者纳入队列2中。队列1和队列2患者接受“Simeprevir+Sofosbuvir”治疗，SVR12比率为92%。慢性HCV基因型4患者接受“Simeprevir+PR”治疗。其中，未接受过治疗患者的SVR12为83%，复发患者的SVR12为87%，对既往治疗无反应患者的SVR12为40%。接受“Simeprevir+PR”治疗的患者发生3级/4级不良反应和严重不良反应的比例与接受“安慰剂+PR”治疗患者类似。大多数由Simeprevir诱发的皮疹都是轻微的。Simeprevir也会引起严重光敏感反应，但比例非常低。综上所述，Simeprevir对感染慢性HCV基因型1和4的患者来说，都是有效的。
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  • 《慢性丙型肝炎病毒感染治疗中Peg干扰素λ-1a的2b期随机研究》
    • 来源专题：病毒性肝炎防治
    • 编译者：李爱花
    • 发布时间：2014-12-18
    • 背景和目的: Peg干扰素λ-1a(Lambda)是一种与α干扰素具有类似抗病毒活性的III型干扰素，但减少了肝外受体的分布，可降低肝外副反应的风险。 方法：随机双盲２ｂ期研究：未经治疗的慢性ＨＣＶ感染患者接受Lambda(120/180/240μｇ)或ｐｅｇ干扰素α－２ａ(alfa; 180μg)加三唑核苷的治疗，每周一次，基因型２,３治疗２４周，基因型１,４治疗４８周。 结果：ＨCV RNA在第12周检测不到的比率在基因型1,4患者中接受Lambda 治疗明显高于alfa(170/304, 56% vs. 38/103, 37%)。基因型2,3的cEVR比率相近(80/88, 91% vs. 26/30, 87%)。以180μg剂量的Lamba治疗时ＨCV RNA在第4周检测不到的比率(15/102, 15% GT1,4; 22/29, 76% GT2,3)明显 高于240mg剂量的Lamba治疗(17/104, 16% GT1,4; 20/30, 67% GT2,3)和240μg剂量的alfa治疗(6/103, 6% GT1,4; 9/30, 30% GT2,3)。在GT1，4中以Lamba和alfa治疗(37-46% Lambda; 37% alfa)和GT2,3以Lamba和alfa治疗(60-76% Lambda; 53% alfa)的持续病毒学反应（治疗后24周）相近。Lamda的主要剂量限制异常反应是转氨酶和/或胆红素升高；因此策划者授权将240μg降至180μg。Lamda和alfa的严重副反应接近(3-13% Lambda; 3- 7% alfa)。3-4级血红蛋白，中性粒细胞和血小板减少在Lamda中低于Alfa。由于血液异常反应在alfa患者中，28/133 (21%)的peg干扰素减量，31/133 (23%)三唑核苷减量， Lamda患者中分别为0/392 and 8/392 (2%)。Lamda证实比alfa具有较少的骨骼肌(16-28% vs. 47-63%)和流感样事件(8-23% vs. 40-46%)。 结论：在慢性HCV感染中，Lamda比alfa病毒学反应的比率改善或相似，肝外副反应较少。
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