心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，属于一种严重的疾病状态，其特征是心脏跳动过快，导致上腔（心房）颤抖。这种不规则的心跳会增加严重健康问题的风险，包括心力衰竭、痴呆和中风。
先前的研究表明，在免疫细胞中，Gasdermin D会被切割成两个片段：可以触发免疫细胞死亡的N端Gasdermin D（NT-gasdermin D），以及功能尚不明确的C端Gasdermin D（CT-gasdermin D）。“尽管早期研究表明Gasdermin D的激活可能通过引发细胞死亡而导致心脏病发作，但其在心肌细胞中的具体功能仍然知之甚少，”李博士说。
研究人员分析了人类心房组织样本，评估了Gasdermin D的水平，发现AF患者中该蛋白的水平升高。研究团队还使用了一种小鼠模型，仅在心房细胞中增加了NT-gasdermin D的水平。“这些小鼠更容易发生心房颤动，”李博士说。
进一步的研究表明，NT-gasdermin D并不会杀死大多数心肌细胞，而是介导了细胞膜上孔道的形成。这些孔道促进了心肌细胞产生的细胞因子（免疫介质）的释放，从而引发免疫细胞向心房的浸润，这可能会触发导致心房功能障碍的事件。有趣的是，与此同时，这些细胞增强了膜修复机制，作为对孔道形成的反制措施，防止了心房细胞的死亡。
“此外，NT-gasdermin D直接靶向线粒体（细胞的主要能量来源），介导孔道的形成并增加线粒体活性氧（ROS）的释放，”李博士实验室的博士后研究员、第一作者袁悦博士表示。“随着ROS通过线粒体涌入细胞，它会触发钙的异常释放，进而促进导致心律失常的事件。”
支持这些发现的是，研究团队发现了一种线粒体特异性抗氧化剂MitoTEMPO，它可以清除ROS，减轻由NT-gasdermin D引起的异常心律。一种失去孔道形成能力的突变型NT-gasdermin D无法引起线粒体功能障碍或诱发心房心律失常。而敲除Gasdermin D基因也能防止动物模型中自发性心房颤动的发生。
“我们的研究表明，NT-gasdermin D通过多种机制在心房颤动的发展中发挥了新的作用，”袁博士说。“我们的研究结果支持，心房中的NT-gasdermin D通过一种独特的机制（不涉及细胞死亡，但促进线粒体功能障碍）促成心律失常。”
“这些发现表明，针对线粒体的治疗——无论是通过减少ROS的产生还是抑制Gasdermin D——可能预防心房颤动的触发，”李博士说。“这使得Gasdermin D成为心房颤动新型治疗方案的一个有前景的靶点。”
