针对多种 KRAS 突变的 KRAS 抑制剂（KRASi）已进入胰腺癌临床试验。尽管初步临床应答显示出潜力，但多数患者因固有或获得性耐药而复发，因此联合治疗对延长 KRAS 靶向疗法的疗效至关重要。为进一步明确 KRASi 耐药的遗传机制，研究人员在携带 KRASG12D、KRASG12C、KRASG12R 和 KRASQ61H 突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中，使用 6 种 KRASi 进行了以 KRASi 为核心的 CRISPR-Cas9 功能缺失筛选，以鉴定调控 KRAS 抑制敏感性的基因。筛选发现的多个关键基因（包括 EGFR、CK2、p110α、p110γ 和 YAP），通过将其靶向抑制剂与 KRASi 联合使用得到了验证。研究还发现，KRASQ61H 突变型 PDAC 细胞系对 KRAS 的生存依赖性显著低于其他 KRAS 突变亚型。此外，在 KRASQ61H 突变型 PDAC 细胞系及 EGFR 高度激活的细胞系中，EGFR 抑制剂厄洛替尼与 RAS（ON）多选择性抑制剂 RMC-7977 联合使用具有协同作用，可缓解 ERK 反弹激活。KRASi 耐药细胞系尽管 ERK 活性降低，但仍依赖 ERK/MAPK 通路存活。这些发现加深了对 KRASi 固有和获得性耐药机制的理解，鉴定出可用于 KRASi 联合治疗的治疗脆弱点，为胰腺癌患者的 KRAS 靶向治疗优化提供了依据。
